Un inibitore simile a un farmaco si mostra promettente nella prevenzione dell’influenza

Oggi, i farmaci antinfluenzali disponibili prendono di mira il virus solo dopo che ha già stabilito un'infezione, ma cosa accadrebbe se un farmaco potesse prevenire l'infezione in primo luogo? Ora, gli scienziati dello Scripps Institute e dell'Albert Einstein College of Medicine hanno sviluppato molecole simili a farmaci che possono fare proprio questo, interferendo con il primo stadio dell'infezione influenzale. p>

Questi inibitori impediscono al virus di entrare nelle cellule respiratorie dell'organismo prendendo di mira specificamente l'emoagglutinina, una proteina sulla superficie dei virus dell'influenza A. Questi risultati, pubblicati nel journal Proceedings of the National Academy of Sciences, rappresentano un importante passo avanti nello sviluppo di un farmaco in grado di prevenire l'infezione influenzale.

"Stiamo cercando di colpire il primissimo stadio dell'infezione influenzale perché sarebbe meglio prevenire l'infezione in primo luogo, ma queste molecole possono anche essere utilizzato per inibire la diffusione del virus dopo l'infezione ", afferma l'autore principale dello studio Ian Wilson, DPhil, professore di biologia strutturale presso lo Scripps Institute.

Gli inibitori necessitano di ulteriori ottimizzazioni e test prima di poter essere valutati come antivirali negli esseri umani, ma i ricercatori affermano che queste molecole potrebbero in definitiva aiutare a prevenire e curare le infezioni influenzali stagionali. E a differenza dei vaccini, gli inibitori probabilmente non avranno bisogno di essere aggiornati ogni anno.

I ricercatori hanno precedentemente identificato una piccola molecola, F0045(S), con capacità limitata di legarsi e inibire i virus dell'influenza H1N1.

"Abbiamo iniziato sviluppando un test di legame dell'emoagglutinina ad alto rendimento che ci ha permesso di esaminare rapidamente grandi librerie di piccole molecole e di trovare il composto principale F0045(S) mediante questo processo", afferma l'autore principale dello studio Dennis Wolan, PhD, scienziato principale senior presso l'azienda. Genentech ed ex professore assistente presso lo Scripps Institute.

In questo studio, il team ha cercato di ottimizzare la struttura chimica di F0045(S) per creare molecole con migliori proprietà simili ai farmaci e una capacità più specifica di legarsi al virus. Per iniziare, il laboratorio di Volan ha utilizzato la “chimica dei clic SuFEx”, sperimentata dal due volte vincitore del Premio Nobel e coautore C. Barry Sharpless, PhD, per generare un’ampia libreria di candidati con varie modifiche della struttura originale F0045(S). Durante la scansione di questa libreria, i ricercatori hanno identificato due molecole - 4(R) e 6(R) - con capacità di legame superiore rispetto a F0045(S).

Il laboratorio di Wilson ha quindi generato strutture cristalline a raggi X di 4(R) e 6(R) legate alla proteina emoagglutinina dell'influenza per identificare i siti di legame delle molecole, i meccanismi della loro capacità di legame superiore e le aree di miglioramento.

"Abbiamo dimostrato che questi inibitori si legano molto più strettamente all'antigene virale dell'emoagglutinina rispetto alla molecola principale originale", afferma Wilson. "Utilizzando la chimica dei clic, abbiamo effettivamente ampliato la capacità dei composti di interagire con l'influenza facendoli prendere di mira ulteriori tasche sulla superficie dell'antigene."

Quando i ricercatori hanno testato 4(R) e 6(R) in colture cellulari per confermarne le proprietà antivirali e la sicurezza, hanno scoperto che il 6(R) non era tossico e aveva un'attività antivirale nelle cellule migliorata di oltre 200 volte rispetto a F0045(S).

Infine, i ricercatori hanno utilizzato un approccio mirato per ottimizzare ulteriormente il 6(R) e sviluppare il composto 7, che ha mostrato una capacità antivirale ancora migliore.

"Si tratta del più potente inibitore dell'emoagglutinina di piccole molecole sviluppato fino ad oggi", afferma l'autore principale dello studio Seiya Kitamura, che ha lavorato al progetto come ricercatore post-dottorato presso lo Scripps Institute ed è ora assistente professore presso l'Albert Einstein College of Medicine.

Negli studi futuri, il team prevede di ottimizzare ulteriormente il composto 7 e testare l'inibitore in modelli animali di influenza.

"In termini di potenza, sarà difficile migliorare la molecola, ma ci sono molte altre proprietà che devono essere considerate e ottimizzate, come la farmacocinetica, il metabolismo e la solubilità in acqua", afferma Kitamura.

Poiché gli inibitori sviluppati in questo studio prendono di mira solo i ceppi influenzali H1N1, i ricercatori stanno lavorando anche per sviluppare inibitori simili per altri ceppi influenzali, come H3N2 e H5N1.