Iperandrogenismo come causa di aborto spontaneo

Tra i disturbi ormonali che portano all'aborto, un posto molto grande è occupato da iperandrogenismo - una condizione patologica causata da cambiamenti nella secrezione e nel metabolismo degli androgeni. Secondo numerosi studi, il 46-77% delle irregolarità mestruali, il 60-74% di infertilità endocrina e il 21-32% di aborti spontanei sono in una certa misura dovuti a iperandrogenismo. Una delle gravi conseguenze dell'iperandrogenismo è l'infertilità endocrina. Per aborto spontaneo sono caratterizzati da cancellate "non classiche", forme "tardive" di iperandrogenia, che rappresentano la maggiore difficoltà nell'individuare la fonte di eccessivi livelli di androgeni, valutando la patogenesi, la diagnosi e le tattiche di gestione.

Iperandrogenismo di origine surrenale - le sue forme "cancellate" sono, secondo i nostri dati, il principale fattore di aborto spontaneo nel 30% delle donne con iperandrogenismo. La corteccia surrenale consiste di tre zone; zona glomerulare, che produce aldosterone; una zona corticale che produce cortisolo; una zona reticolare che genera più androgeni e, in misura minore, cortisolo. Nel processo del metabolismo, il difetto dei sistemi enzimatici causa una serie di disturbi sui percorsi della biosintesi degli ormoni, che porta all'accumulo di precursori al di sopra del sito del difetto del sistema enzimatico. Trasmessi per ereditarietà come tratto autosomico ricorrente, tali difetti influenzano vari enzimi e causano la loro carenza di gravità variabile, che causa una diversa gravità delle manifestazioni cliniche.

Gli androgeni principali prodotti dalle ghiandole surrenali sono DEA, DEA-C e androstenedione. Sono androgeni deboli, ma nei tessuti del corpo, specialmente quelli grassi, vengono convertiti in androgeni più attivi - testosterone e diidrotestosterone, ecc.

Se il ruolo dell'ACTH è dimostrato chiaramente per la sintesi di cortisolo e mineralcorticoidi, quindi per la sintesi degli androgeni, ci sono ancora alcuni fattori stimolanti oltre all'ACTH.

Desametasone, completamente sopprime la produzione di cortisolo non è in grado di ridurre i livelli di androgeni sotto del 20%, ma comunque la secrezione di androgeni è soppressa dal desametazone veloce di cortisolo, e rapidamente ripristinato, nonostante il fatto che v'è una riduzione completa del loro livello. È stato trovato che la prolattina è coinvolta nella sintesi degli androgeni, ma non nel cortisolo e nell'androstenedione.

Il fattore di crescita simile all'insulina, apparentemente, stimola il loro livello nel plasma. Gli ormoni steroidei circolanti si trovano nel plasma in una condizione correlata alla proteina: globulina legante il corticosterone (CBG o transcortina), globulina legante il testosterone (TeBg) e albumina. In forma libera, gli ormoni sono in una piccola quantità.

Le forme non classiche e cancellate della sindrome adrenogenitale cominciano ad apparire nell'età adulta e assomigliano alla sindrome delle ovaie policistiche, ma questi stati devono essere differenziati, poiché le tattiche di gestione sono diverse.

Androgeni escreti nelle urine sotto forma di metaboliti, riuniti nel gruppo dei 17-chetosteroidi. A livello di questi metaboliti, si può giudicare il livello di iperandrogenismo, ma non la loro fonte.

La fonte surrenalica di androgeni è indicata da un alto livello di 17a-idrossiprogesterone e deidroepiandrosterone solfato nel sangue. Nella diagnosi di questo disturbo, che si verifica in una forma cancellata, c'è bisogno di test funzionali. Se il livello di 17a-idrossiprogesterone è superiore a 500 ng / dl - non vengono eseguiti ulteriori test, la diagnosi è chiara.

Al livello 17 del SNP più di 200 ng / dl, ma al di sotto di 500 ng / dl, viene eseguito un campione con ACTH (0,25 ml di ACTH (deposito di synactene) IV, in un controllo di ora). Se il livello di 17a-idrossiprogesterone aumenta di oltre 1000 ng / dl e secondo alcuni dati del 236-392%, può essere determinata la diagnosi della forma non classica della sindrome adrenogenitale.

La sindrome adrenogenitale è una malattia autosomica recessiva ed è ereditata attraverso i geni 21-idrossilasi situati sul braccio corto del cromosoma 6 nella zona HLA (complesso maggiore di istocompatibilità). Allo stato attuale, il gene idrossilasi 21 è designato con il termine CUR21 e la sua omogeneità è lo pseudogeno di CUR21P.

La stretta connessione tra i geni della 21-idrossilasi e il sistema HLA (B14.B35) consente di identificare possibili portatori di geni attivi di questa patologia nelle famiglie a rischio.

Si suggerisce che il locus delle varianti alleliche del deficit di 21-idrossilasi determini un diverso grado di carenza, che porta a forme fenotipicamente differenti (classiche, nascoste o cancellate) di questa malattia.

Quando l'attrezzatura 11 beta-idrossilasi - l'enzima responsabile della conversione di 11-desossicortisolo al cortisolo e corticosterone in deoksikortikosterona - ridotta produzione di cortisolo e aumento del livello di ACTH compensativo e aumenta la produzione e deoksikortikosterona desossicortisolo, DHEA e androstenedione.

La malattia può manifestarsi in età fertile, cancellando le sue manifestazioni ed è caratterizzata da irsutismo, irregolarità mestruali. Nella forma classica, la malattia è caratterizzata da un esordio molto precoce, a volte dal momento della nascita (forma solubile della sindrome adrenogenitale), pronunciata virilizzazione, ipertensione ed è spesso accompagnata da miopatia, retinopatia. Il gene dell'11-idrossilasi si trova sul braccio lungo del cromosoma 8 e non è stata trovata alcuna connessione con il sistema HLA.

In tutti i pazienti, il contenuto di androgeni e deossicortisolo nel plasma è aumentato, specialmente dopo la stimolazione in un campione con ACTH.

La carenza di 3-beta-idrossisteroide deidrogenasi è piuttosto rara, ma questo enzima prende parte al metabolismo sia delle ghiandole surrenali che delle ovaie ed è responsabile della sintesi del progesterone derivante dal pregnenolone. Nel caso di una carenza di questo enzima, la produzione di cortisolo viene interrotta e l'eccesso di pregnenolone viene convertito in deidroepiandrosterone.

In caso di guasto parziale del sistema nelle donne adulte può essere una lieve irsutismo (DHEA e DHEA-S androgeni deboli), ma ci disturbi mestruali somiglianti violazioni nella sindrome dell'ovaio policistico.

Questa forma di sindrome adrenogenitale è osservata principalmente nei tumori surrenali. Più spesso il tumore colpisce una ghiandola surrenale, pertanto la produzione di cortisolo e ACTH viene mantenuta in uno stato di equilibrio.

Nel caso di iperplasia zona reticolare della corteccia surrenale o tumore formazione in essa, che porta alla atrofia degli altri strati della ghiandola surrenale, sindrome adrenogenitale può essere associata con la malattia di Addison - insufficienza adrenocorticale primaria. Con iperplasia delle zone reticolare e fascicolare, si sviluppano la sindrome adrenogenitale e la sindrome di Cushing.

Tuttavia, tali gravi malattie per aborto spontaneo non sono caratteristiche.

Il meccanismo dell'aborto di forme cancellate a sindrome adrenogenitale causato dalla violazione del metabolismo dell'ormone, la presenza di anovulazione difettoso e seconde fasi del ciclo mestruale, che è una manifestazione clinica di una sindrome adrenogenitale forma cancellati. Con la forma classica della malattia, si osservano amenorrea e infertilità.

Pazienti con aborti ricorrenti modulo iperandrogenismo surrenale osservati livelli elevati di 17-OP, 17KS e DEA, indicando una violazione della steroidogenesi per tipo dopo ci sindrome adrenogenitale con deficit di 21-idrossilasi. Dopo il campione con desametasone ha mostrato una riduzione significativa (rispettivamente 80,9%, 92%, 75,8% e 90%) 17KS livelli di DEA, il 17-OD e cortisolo. Aumento insufficiente (a 236-392%) cortisolo, DHEA, 17-OP dopo il test con ACTH non espresse nelle donne con iperandrogenismo e leggermente modificato i livelli basali di ormone rivelato forme nascoste surrenale genesi iperandrogenismo. Nel 90,5% dei pazienti in questo gruppo c'era un ciclo mestruale bifasico regolare, irsutismo non espresso (numero di irsuto 9,4 ± 0,6), vale a dire le manifestazioni cliniche di iperandrogenismo erano scarsamente espresse. Il 76,2% dei pazienti ha avuto una storia di aborto spontaneo e il 23,8% ha avuto infertilità secondaria.

Hyperandrogenia di genesi ovarica - una sindrome di ovaie policistiche è stata rivelata solo nel 12,1% di quelli che si sono rivolti al reparto di aborto spontaneo in connessione con la fine della gravidanza nell'anamnesi dopo il trattamento riuscito di sterilità.

In connessione con il complicato corso della gravidanza in questa categoria di pazienti, abbiamo deciso di fermarci su questa forma di iperandrogenismo, sebbene la sua caratteristica sia l'infertilità, le mestruazioni irregolari fino all'amenorrea, l'irsutismo. La principale fonte di iperproduzione di androgeni in questo gruppo di pazienti sono le ovaie. La disregolazione del citocromo p450c17-enzima che forma gli androgeni nelle ovaie e nelle ghiandole surrenali sembra essere il meccanismo patogenetico centrale dello sviluppo della sindrome dell'ovaio policistico.

Le ragioni per la formazione della sindrome dell'ovaio policistico non sono chiare. Si ritiene che questa malattia inizia con adrenarche. Durante la stimolazione avviene adrenarche zona reticolare della corteccia surrenale (paragonabile a quanto avviene sotto stress), che porta ad un aumento della secrezione di androgeni surrenali e, di conseguenza, un aumento della formazione di estrogeni alla periferia (tessuto adiposo, pelle). Livelli elevati di estrogeni interrompono il rapporto di LH / FSH, che stimola le ovaie a produrre androgeni. La base androgena di questa sindrome viene spostata dalla ghiandola surrenale alle ovaie. Violazione della secrezione di androgeni dalla corteccia surrenale osservata nel 50% dei pazienti con sindrome dell'ovaio policistico, e questa forma mista di iperandrogenismo si verifica più spesso nella nostra clinica durante l'esame delle donne con aborto spontaneo e iperandrogenismo.

Ci sono dati sull'ereditarietà della sindrome dell'ovaio policistico, come patologia legata al cromosoma X.

Questa sindrome non è associata a disturbi nel sistema ipotalamo-ipofisi-ovaio. Come risultato dell'aromatizzazione nei tessuti periferici di eccessiva produzione di androgeni, il livello di estrogeni, principalmente di estrone, aumenta, il rapporto di EVE, è disturbato. Tramite il meccanismo di feedback, il livello di FSH viene inibito e, di conseguenza, il livello di LH aumenta, il che porta a una stimolazione aggiuntiva degli androgeni. In presenza di un alto livello di androgeni, inizia molto presto l'atresia dei follicoli. Atresia dei follicoli porta ad una diminuzione di FSH e un aumento di LH. In questo caso, vi è un aumento della secrezione di impulso del GnRH, causato da una diminuzione della produzione di progesterone e dalla dissociazione degli effetti inibitori oppioidi-dopaminergici. L'elevato livello di estrogeni, che non subisce cambiamenti ciclici, causa uno stato di anovulazione cronica autosufficiente.

Circa la metà dei pazienti con iperandrogenia della genesi ovarica ha obesità. Questi pazienti hanno spesso iperinsulinemia e insulino-resistenza, ma questo è più probabile a causa dell'obesità, piuttosto che dell'iperandrogenismo. L'insulina modifica la steroidogenesi indipendentemente dalla secrezione di gonadotropine nella sindrome delle ovaie policistiche. Insulina e il fattore di crescita insulino-simile I è presente nelle cellule stromali ovariche, e difetto specifico (ridotta autofosforilyatsii) osservati nel 50% dei pazienti con sindrome dell'ovaio policistico nel legame dei recettori di insulina. A questo proposito, i pazienti con sindrome dell'ovaio policistico spesso sviluppano il diabete e, durante la gravidanza, è necessario il controllo della tolleranza al glucosio. La normalizzazione del metabolismo dei carboidrati può essere accompagnata da una diminuzione del peso corporeo, mentre il livello degli androgeni diminuisce.

La diagnosi della sindrome dell'ovaio policistico è basata su dati clinici clinici, di esame ormonale e di ecografia. Secondo la ricerca, nei pazienti con sindrome dell'ovaio policistico le manifestazioni di androgenizzazione sono più pronunciate: il numero di irsuto è di 15,2 ± 0,6; aumento dell'indice di massa corporea (26,3 ± 0,8). Tutti i pazienti hanno avuto oligomenorrea, anovulazione, una significativa diminuzione della funzione generativa (nella storia dell'infertilità primaria e dopo una gravidanza interrotta nel 64,7% - infertilità secondaria).

L'esame ormonale ha rivelato in tutti i pazienti un'alta concentrazione di LH, T, un aumento del livello di FSH. Quando ultrasuoni è stato osservato in aumento 78,6% in caratteristica immagine ovarico - crescente quantità di ovarico, stromale iperplasia, oltre 10 follicoli atretichnyh dimensioni da 5 a 10 mm, disposto lungo la periferia sotto capsula ispessita.

Forma mista di iperandrogenismo: questo gruppo di pazienti è più eterogeneo in termini di ormoni (oltre che di parametri clinici). Tra il contingente di donne con iperandrogenismo, questo gruppo era il più numeroso e ammontava al 57,9%. Caratteristico per questo gruppo è un aumento significativo del livello di DEA (p <0,001) e lieve iperprolattinemia (p <0,001). Rispetto ai parametri ormonali, nelle donne con iperandrogenismo surrenalico in pazienti con forme miste, non vi è stato un aumento significativo del 17-OP e il livello di escrezione del 17C è stato elevato solo nel 51,3% delle donne. Una caratteristica distintiva del contenuto di ormoni di pazienti con iperandrogenismo ovarico era un moderato aumento di LH con FSH normale, in 1/3 dei pazienti il contenuto di FSH era ridotto.

Il quadro clinico nei pazienti con forma mista di iperandrogenia comprendeva sintomi caratteristici di pazienti con iperandrogenia surrenalica e ovarica. Nel 49,9% delle donne, il ciclo mestruale è stato interrotto (oligomenorrea, amenorrea), anovulazione e infertilità. Secondo gli ultrasuoni, il 46,1% dei pazienti in questo gruppo aveva ovaie e il 69,2% presentava alterazioni a piccole cistiche caratteristiche della sindrome dell'ovaio policistico.

Il numero fetale (18,3 ± 1,0) e il BMI (26,5 ± 0,7) nei pazienti con livelli elevati di 17C erano significativamente più alti di quelli delle donne di questo gruppo con un livello normale di 17C. La maggior parte dei pazienti (96%) presentava cambiamenti EEG, il 60,6% aveva cambiamenti nei craniogrammi. In ogni secondo paziente, nella vita si notano situazioni stressanti, lesioni e un alto indice infettivo.

L'uso di un campione con dexamvtazone e gonadotropina corionicarivelato una fonte mista di eccessivo contenuto di androgeni: una tendenza ad aumentare nel livello di 17KS, un aumento significativo del contenuto di testosterone e 17-idrossiprogesterone in seguito alla stimolazione del CG sullo sfondo del desametasone.

Questi studi genetici medici condotti in donne con iperandrogenismo, ha dimostrato che il 14,3% delle donne con forme surrenali e miste di iperandrogenismo sono stati identificati forme familiari di disordini riproduttivi e irsutismo. I parenti dei pazienti con queste forme di iperandrogenismo rispetto ai dati sulla popolazione hanno rivelato un aumento della frequenza di infertilità 4 volte, aborto spontaneo - 10 volte, disturbi mestruali - a 11 volte, e irsutismo - 14 volte. Nei pazienti con forma ovarica di iperandrogenismo, la natura genetica della malattia era meno pronunciata. Tuttavia, il 50% dei pazienti è stato gravato pedigree irsutismo, irregolarità mestruali, aborto spontaneo e difetti di nascita.

Il complesso di studi clinico-ormonale in pazienti con varie forme di iperandrogenismo sofferenza aborto spontaneo, ha dimostrato che queste forme, Po-essenzialmente una manifestazione clinica polimorfismo singole patologie che dipende dalla lunghezza e profondità del processo patologico, ed avente al suo interno una singola causa sottostante - violazione relazioni ipotalamo-ipofisi-surrene-ovariche in vari stadi di sviluppo del corpo femminile. Un ruolo significativo nella genesi di questi disturbi appartiene ai fattori ambientali (malattia diversa, infezioni, traumi, stress psico-emotivo, ecc) che devono attivare l'attuazione di un processo patologico nei pazienti con una storia di background genetico. Secondo i dati ottenuti, i pazienti con iperandrogenismo surrenalico possono essere riferiti allo stadio iniziale della malattia. Ciò è evidenziato dalle caratteristiche dello stato clinico e ormonale con sintomi lievemente pronunciati di androgenizzazione, un'alta incidenza di pazienti riabilitati. Con l'approfondimento delle violazioni nel sistema dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene nel processo patologico coinvolti ovaie con l'aumento dei loro disturbi strutturali e funzionali, che porta alla formazione di pesanti forme miste di patologia, che rappresentano notevoli difficoltà nella diagnosi e trattamento, e molto grandi difficoltà nella gestione della gravidanza in questo contingente di pazienti.

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