Disturbi del sistema dell'emostasi e insufficienza gravidica

Lo stato del sistema emostatico determina il decorso e l'esito della gravidanza per la madre e il feto. Negli ultimi anni, un numero significativo di pubblicazioni ha evidenziato il ruolo fondamentale delle complicanze trombofiliche nell'aborto spontaneo abituale, nella morte fetale intrauterina, nel distacco di placenta, nello sviluppo di eclampsia e nel ritardo di crescita intrauterino.

Meccanismi di base dell'emostasi

Il sistema emostatico o sistema di regolazione dello stato degli aggregati sanguigni (PACK) è un sistema biologico che regola lo stato di aggregazione del sangue e mantiene il potenziale emostatico necessario all'organismo. Il sistema PACK è a mosaico, ovvero il potenziale emostatico nelle diverse parti del flusso sanguigno non è lo stesso. Questa condizione è normale per un sistema funzionale. Il sistema di regolazione dello stato degli aggregati sanguigni comprende:

• gli organi centrali del sistema sono il midollo osseo, il fegato, la milza;
• formazioni periferiche - mastociti, endometrio e altri strati della parete vascolare, cellule del sangue;
• sistemi regolatori locali: sistema nervoso autonomo, strutture sottocorticali.

Il sistema emostatico è regolato da complessi meccanismi neuroumorali. Questi meccanismi creano le condizioni affinché il processo di coagulazione avviato localmente, necessario per arrestare l'emorragia, non si trasformi in un processo di coagulazione intravascolare generale durante il normale funzionamento del sistema.

Ci sono quattro collegamenti principali nel sistema emostatico:

1. Collegamento vascolare-piastrinico;
2. Procoagulanti;
3. legame fibrinolitico;
4. Una catena di inibitori della coagulazione del sangue.

Collegamento vascolare-piastrinico

Il collegamento vascolare-piastrinico del sistema emostatico è spesso definito emostasi primaria. L'endotelio dei vasi sanguigni svolge un ruolo importante nel mantenimento dello stato aggregato del sangue circolante. Ciò è dovuto alle seguenti caratteristiche:

1. la capacità di formare e rilasciare nel sangue un potente inibitore dell'aggregazione piastrinica: la prostaciclina (un metabolita dell'acido arachidonico);
2. produzione di attivatore della fibrinolisi tissutale;
3. incapacità di contattare attivare il sistema di coagulazione del sangue;
4. creazione di potenziale anticoagulante all'interfaccia sangue/tessuto fissando il complesso eparina-antitrombina III all'endotelio;
5. la capacità di rimuovere i fattori della coagulazione attivati dal flusso sanguigno.

La partecipazione delle piastrine all'emostasi è determinata dalla loro capacità di aderire al sito di danno endoteliale, dal processo di aggregazione e formazione di un tappo piastrinico primario, nonché dalla loro capacità di mantenere lo spasmo vascolare secernendo sostanze vasoattive (adrenalina, noradrenalina, serotonina, ADP, ecc.), nonché di formare, accumulare e secernere sostanze che stimolano l'adesione e l'aggregazione.

Numerosi studi hanno quindi portato alla conclusione che l'emostasi primaria è svolta principalmente dai trombociti e non dalla coagulazione del sangue. Il ruolo principale nell'attuazione dell'emostasi primaria spetta alla funzione di aggregazione adesiva dei trombociti.

L'adesione è l'adesione delle piastrine alla zona danneggiata della parete vascolare, alle fibre di collagene della parete vascolare, alla microfibrina e all'elastina. I cofattori plasmatici più importanti di questo processo sono gli ioni calcio e le proteine sintetizzate nell'endotelio: il fattore di von Willebrand e le glicoproteine della membrana piastrinica. Lo scopo fisiologico dell'adesione è quello di chiudere il difetto della parete vascolare. L'aggregazione piastrinica avviene contemporaneamente all'adesione. In questo caso, le piastrine non solo si uniscono, ma aderiscono anche alle piastrine aderite, formando un tappo emostatico. Durante il processo di adesione e aggregazione, le piastrine secernono attivamente granuli contenenti sostanze che potenziano il processo di aggregazione e ne formano la seconda ondata. Reazione di rilascio di fattori piastrinici: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina, fattore antieparina, beta-tromboglobulina, ecc. Successivamente, vengono secreti granuli contenenti enzimi lisosomiali (reazione di rilascio II). Il rilascio di adrenalina, noradrenalina e serotonina non solo aumenta l'aggregazione, ma promuove anche lo spasmo secondario dei vasi sanguigni, che è accompagnato da un'affidabile fissazione del tappo piastrinico nel sito di danno vascolare. Come risultato dell'interazione dei fattori piastrinici e plasmatici nella zona emostatica, si forma trombina, che non solo migliora l'aggregazione piastrinica, ma stimola anche la coagulazione del sangue; la fibrina formatasi in questo caso forma un trombo, che diventa denso e impermeabile al plasma e al siero, e si verifica la sua retrazione.

Il meccanismo di aggregazione piastrinica è diventato ampiamente chiaro dopo la scoperta delle prostaglandine nelle piastrine e nella parete vascolare. Vari agenti aggreganti attivano la fosfolipasi A1, che causa la scissione dell'acido arachidonico, una potente sostanza aggregante, dai fosfolipidi. Sotto l'influenza della prostaglandina sintetasi, si formano endoperossidi ciclici delle prostaglandine, stimolando la contrazione delle fibrille nelle piastrine ed esercitando un potente effetto aggregante. Sotto l'influenza della trombossano sintetasi, il trombossano A1 viene sintetizzato nelle piastrine. Quest'ultimo promuove il trasporto di Ca ²⁺ nella piastrina, che porta alla formazione di ADP, il principale stimolatore endogeno dell'aggregazione. Il livello di cAMP, un trasportatore biologico universale, è regolato dall'adenilato ciclasi, che catalizza la reazione ATP-cAMP.

Un processo simile avviene nell'endotelio vascolare: sotto l'azione della prostaglandina sintetasi, si formano endoperossidi di prostaglandina a partire dall'acido arachidonico. Successivamente, sotto l'azione della prostaciclina sintetasi, si forma la prostaciclina (prostaglandina L), che ha un potente effetto disaggregante e attiva l'adenilato ciclasi.

In questo modo si forma il cosiddetto equilibrio trombossano-prostaciclina, uno dei principali regolatori dello stato del tono della parete vascolare e dell'aggregazione piastrinica.

Collegamento procoagulante dell'emostasi

I composti contenuti nel plasma (procoagulanti) partecipano al processo di coagulazione del sangue. Si tratta di un complesso processo enzimatico a più stadi che può essere suddiviso in tre fasi.

• La fase I è un complesso di reazioni che porta alla formazione del complesso attivo della protrombina o protrombinasi. Il complesso include il fattore X, il terzo fattore delle piastrine (fosfolipide), il fattore V e gli ioni Ca2 ⁺. Questa è la fase più complessa e lunga.
• Stadio II: sotto l'azione della protrombinasi, la protrombina viene convertita in trombina.
• Stadio III: sotto l'azione della trombina, il fibrinogeno viene convertito in fibrina.

Il momento chiave nella formazione della protrombinasi è l'attivazione del fattore X della coagulazione del sangue, che può essere realizzata attraverso due meccanismi principali di avvio del processo di coagulazione: esterno e interno.

Nel meccanismo estrinseco, la coagulazione è stimolata dall'ingresso della tromboplasmina tissutale (III o complesso fosfolipide-apoproteina III) nel plasma. Questo meccanismo è determinato dal test del tempo di protrombina (PT).

Nel meccanismo interno, la coagulazione avviene senza la partecipazione della tromboplastina tissutale. Il fattore scatenante di questa via coagulativa è l'attivazione del fattore X. L'attivazione del fattore X può avvenire per contatto con il collagene in caso di danno alla parete vascolare o per via enzimatica sotto l'influenza di callicreina, plasmina o altre proteasi.

Sia nella via estrinseca che in quella intrinseca della coagulazione, l'interazione e l'attivazione dei fattori avvengono sulle membrane fosfolipidiche, sulle quali i fattori proteici della coagulazione vengono fissati con l'aiuto degli ioni Ca.

Nomenclatura dei fattori della coagulazione plasmatica:

• I - fibrinogeno;
• II - protrombina;
• III - tromboplastina tissutale;
• IV - calcio;
• V - fattore di accelerazione;
• VI - attivatore del fattore V;
• VII - proconvertina;
• VIII - globulina A antiemofila;
• IX - fattore antiemofilico B (fattore Christmas);
• X - protrombinasi;
• XI - precursore della tromboplastina plasmatica;
• XII - Fattore di Hageman;
• XIII - fibrinasi.

I meccanismi esterni e interni di attivazione del sistema di coagulazione del sangue non sono isolati l'uno dall'altro. La presenza di "ponti" tra di essi funge da segno diagnostico per il riconoscimento dell'attivazione intravascolare del sistema di coagulazione. Nell'analisi dei risultati dei test di coagulazione di base, è necessario tenere conto di quanto segue:

1. Tra i fattori della coagulazione plasmatica, solo il fattore VII è coinvolto nel meccanismo di coagulazione estrinseca e, quando è carente, solo il tempo di protrombina risulta prolungato.
2. I fattori XII, IX, XI, VIII e la precallicreina partecipano solo al meccanismo di attivazione interna e pertanto, con la loro carenza, l'APTT e il test di autocoagulazione risultano alterati, mentre il tempo di protrombina rimane normale.
3. In caso di carenza dei fattori X, V, II, I, in cui entrambi i meccanismi della coagulazione sono chiusi, la patologia viene rilevata in tutti i test elencati.

Oltre ai meccanismi esterni e interni dell'emocoagulazione, l'organismo possiede ulteriori vie di attivazione di riserva che vengono attivate "su richiesta". La via più importante è il meccanismo di emocoagulazione macrofagi-monociti. Quando attivate da endotossine o altri antigeni infettivi, queste cellule iniziano a secernere una maggiore quantità di tromboplastina tissutale.

Inibitori endogeni della coagulazione

Per mantenere il sangue allo stato liquido e limitare il processo di formazione di trombi, sono necessari anticoagulanti fisiologici. È noto che gli anticoagulanti naturali rappresentano un ampio gruppo di composti che agiscono su diverse fasi del processo di emostasi. Inoltre, molti anticoagulanti influenzano simultaneamente la fibrinogenesi, la generazione del sistema callicreina-chinina e il sistema del complemento.

Gli anticoagulanti naturali si dividono in primari, costantemente presenti nel plasma e negli elementi figurati del sangue e che agiscono indipendentemente dalla formazione o dissoluzione di un coagulo di sangue, e secondari, che si formano durante la coagulazione del sangue e la fibrinolisi, grazie all'azione proteolitica dell'enzima sul substrato. Fino al 75% del potenziale anticoagulante naturale è dovuto all'antitrombina III (AT III). L'antitrombina III è in grado di bloccare la protrombinasi sia con meccanismi esterni che interni, poiché, essendo un inibitore dei fattori XII a, XI a, IX a, VIII a e callicreina, l'AT III lega la plasmina. L'attività dell'antitrombina III aumenta di oltre 100 volte quando si formano complessi con l'eparina. L'eparina, se non associata all'antitrombina III, non ha effetto anticoagulante. Quando il livello di antitrombina III diminuisce, si verifica una grave condizione trombofilica, caratterizzata da trombosi ricorrenti, embolia polmonare e infarto. Quando l'antitrombina III scende al di sotto del 30%, i pazienti muoiono per tromboembolia e l'eparina non ha alcun effetto anticoagulante sul sangue. La carenza di antitrombina III determina resistenza all'eparina.

Gli anticoagulanti naturali includono la proteina C, la proteina S e l'alfa2-macroglobulina.

La proteina C è un proenzima attivato dalla trombina e dal fattore Xa. L'attivazione avviene in combinazione con fosfolipidi e calcio. Il processo è potenziato dalla trombomodulina e dalla proteina S, che indeboliscono la capacità della trombina di attivare i fattori VIII e V. In caso di carenza di proteina C, si osserva una tendenza alla trombosi, che si osserva nella sindrome da coagulazione intravascolare disseminata (CID) acuta, nella sindrome da distress respiratorio, ecc.

Durante il processo di coagulazione del sangue e fibrinolisi, si formano anticoagulanti secondari naturali come risultato dell'ulteriore degradazione enzimatica dei fattori della coagulazione.

In condizioni normali, gli anticoagulanti patologici sono assenti nel sangue, ma compaiono in vari disturbi immunitari; tra questi rientrano gli anticorpi ai fattori della coagulazione del sangue, più spesso ai fattori VIII e V (che si verificano spesso dopo il parto e dopo massicce trasfusioni di sangue, e i complessi immunitari: anticoagulante lupico, antitrombina V).

Sistema fibrinolitico

Il sistema fibrinolitico è costituito dal plasminogeno e dai suoi attivatori e inibitori.

Gli attivatori del plasminogeno sono un gruppo di fattori che convertono il plasminogeno in plasmina. Tra questi, sostanze come l'urochinasi e gli enzimi batterici. La plasmina attiva viene rapidamente bloccata dalle antiplasmine ed eliminata dal flusso sanguigno. L'attivazione della fibrinolisi, così come l'attivazione della coagulazione del sangue, avviene sia per via esterna che interna.

La via interna di attivazione della fibrinolisi è causata dagli stessi fattori della coagulazione del sangue, ovvero i fattori XIIa o XIII con callicreina e chininogeno. La via esterna di attivazione è dovuta ad attivatori di tipo tissutale sintetizzati nell'endotelio. Gli attivatori di tipo tissutale sono contenuti in molti tessuti e fluidi corporei, come le cellule del sangue. La fibrinolisi è inibita dalle antiplasmine alfa2-globulina, alfa2-macroglobulina, antitripsina, ecc. Il sistema della plasmina è adattato alla lisi della fibrina nei coaguli (trombi) e nei complessi solubili fibrina-monomero (SFMC). E solo con la sua eccessiva attivazione si verifica la lisi di fibrina, fibrinogeno e altre proteine. La plasmina attiva causa la scissione sequenziale di fibrinogeno/fibrina con la formazione dei loro prodotti di degradazione (PDF), la cui presenza indica l'attivazione della fibrinolisi.

Di norma, nella maggior parte delle osservazioni cliniche, l'attivazione della fibrinolisi è secondaria e associata alla coagulazione intravascolare disseminata.

Nel processo di coagulazione e fibrinolisi compaiono anticoagulanti secondari naturali, il PDF e altri fattori della coagulazione del sangue esauriti, biologicamente attivi, che agiscono come agenti antipiastrinici e anticoagulanti.

Attualmente si distingue tra complicanze trombofiliche immunitarie e difetti ereditari dell'emostasi.

Sistema di emostasi in gravidanza

L'opinione prevalente è che nel corpo di una donna incinta si creino determinate condizioni per lo sviluppo della sindrome da coagulazione intravascolare disseminata. Ciò si esprime in un aumento del potenziale coagulante totale (attività totale dei fattori della coagulazione), un aumento dell'attività funzionale delle piastrine con una leggera diminuzione del loro numero, una diminuzione dell'attività fibrinolitica con un aumento di FDP, una diminuzione dell'attività dell'antitrombina III con una leggera diminuzione del suo contenuto. Queste caratteristiche sono di natura compensatoria e adattativa e sono necessarie sia per la normale formazione del complesso fetoplacentare sia per limitare la perdita di sangue durante il parto. Le alterazioni dell'emodinamica generale nel corpo di una donna incinta svolgono un ruolo importante nell'attivazione del sistema emostatico. Per il normale funzionamento del sistema fetoplacentare in condizioni di elevato potenziale di coagulazione del sangue, entrano in gioco meccanismi compensatori e adattativi: aumento del numero di villi terminali di piccolo calibro con iperplasia e localizzazione periferica dei capillari, diminuzione dello spessore della barriera placentare con assottigliamento del sincizio, formazione di membrane sincizio-capillari, noduli sinciziali.

Le caratteristiche del funzionamento del sistema emostatico sono associate a determinate alterazioni nel sistema delle arterie spirali dell'utero. Queste includono l'invasione delle cellule del trofoblasto nella parete delle arterie spirali, la sostituzione della membrana elastica interna e del mezzo di contrasto interno con uno spesso strato di fibrina, la rottura dell'integrità dell'endotelio e l'esposizione delle strutture subendoteliali di collagene. In questo processo, è importante anche la distensione dello spazio intervilloso con le sue intrinseche caratteristiche morfologiche ed emodinamiche.

Le caratteristiche del sistema emostatico durante una gravidanza fisiologicamente normale sono determinate dalla formazione della circolazione uteroplacentare.

Il livello di piastrine durante una gravidanza non complicata rimane praticamente invariato, sebbene alcuni studi ne abbiano rilevato una diminuzione. Se il livello di piastrine scende al di sotto di 150.000/ml, sono necessari ulteriori studi per identificare le cause della trombocitopenia.

Durante la gravidanza, si osserva un aumento del potenziale coagulativo: l'organismo sembra prepararsi a un possibile sanguinamento durante il parto. Si osserva un aumento di tutti i fattori della coagulazione, ad eccezione dei fattori XI e XIII.

L'aumento dei livelli di fibrinogeno inizia nel 3° mese di gravidanza e, nonostante l'aumento del volume del plasma circolante, il livello di fibrinogeno alla fine della gravidanza aumenta almeno il doppio rispetto allo stato non gravido.

Anche l'attività del fattore VIII (fattore di von Willebrand) aumenta, non solo nelle donne sane, ma anche nei pazienti affetti da emofilia e malattia di von Willebrand. Va tenuto presente che nei casi lievi e moderati di questa malattia, il livello di questo fattore può essere pressoché normale. In contrasto con l'aumento generale dei fattori della coagulazione, si osserva una leggera diminuzione del fattore XI alla fine della gravidanza e una diminuzione più evidente del fattore XIII (fattore stabilizzante la fibrina) durante la gravidanza. Il ruolo fisiologico di queste alterazioni non è ancora chiaro.

Il potenziale di coagulazione del sangue aumenta anche perché diminuisce il livello di antitrombina III, la proteina C aumenta soprattutto nel periodo postpartum e la proteina S diminuisce durante la gravidanza e si riduce significativamente dopo il parto.

Durante la gravidanza, è stata osservata una diminuzione della fibrinolisi alla fine della gravidanza e durante il travaglio. Nel primo periodo postpartum, l'attività fibrinolitica torna alla normalità. In letteratura sono presenti dati contraddittori sulla presenza di FDP nel flusso sanguigno. Secondo i risultati dello studio, è stato osservato un leggero aumento di FDP negli ultimi mesi di gravidanza. Secondo i dati della ricerca, nelle gravidanze non complicate, un aumento del contenuto di prodotti di degradazione non viene rilevato fino all'inizio del travaglio. Secondo J. Rand et al. (1991), il livello di alcuni frammenti di prodotti di degradazione della fibrina aumenta a partire dalla 16a settimana di gravidanza e raggiunge un plateau tra la 36a e la 40a settimana. Tuttavia, un aumento significativo di FDP durante la gravidanza è molto probabilmente un riflesso del processo fibrinolitico dovuto all'attivazione della coagulazione intravascolare.

Alterazioni del sistema emostatico nelle donne in gravidanza con sindrome antifosfolipidica

I parametri del sistema emostatico nelle donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi differiscono significativamente da quelli delle donne in gravidanza fisiologica. Dal momento dell'inizio della gravidanza, la maggior parte delle pazienti presenta alterazioni del legame piastrinico con l'emostasi. L'aggregazione piastrinica con stimolazione con ADP è superiore del 55-33% rispetto alla gravidanza fisiologica. La tendenza ad aumentare l'aggregazione persiste nonostante la terapia antiaggregante.

L'aggregazione piastrinica sotto l'influenza del collagene è 1,8 volte superiore rispetto al corso fisiologico della gravidanza. L'aggregazione piastrinica sotto l'influenza dell'adrenalina è superiore del 39% rispetto al gruppo di controllo. Se questi indicatori non possono essere ridotti sotto l'influenza della terapia, tale iperattività piastrinica persistente è la base per un aumento della dose di agenti antipiastrinici o per la prescrizione di ulteriori agenti antipiastrinici. Gli indicatori di aggregazione piastrinica con ristomicina rimangono in media entro il range di normalità nel primo trimestre. Gli studi hanno dimostrato che fin dalle prime fasi della gravidanza, le pazienti con APS presentano una maggiore risposta piastrinica agli effetti degli induttori biologici, identificata principalmente nei test di attività funzionale piastrinica, come l'aggregazione sotto l'influenza di ADP 1x10 ³ M e 1x10 ⁵ M, acido arachidonico.

Nella valutazione delle caratteristiche qualitative in base ai tipi di aggregatonogrammi, non è stata rilevata alcuna disaggregazione (aggregazione reversibile) sotto l'influenza di stimoli anche deboli di ADP 1 x 10 ⁷ M. Ciò è dimostrato dal cambiamento del profilo delle curve verso i cosiddetti aggregatonogrammi iperfunzionali "atipici".

Anche i parametri dell'emostasi plasmatica nel primo trimestre di gravidanza sono cambiati rispetto al controllo: è stata notata una significativa accelerazione dell'AVR, il parametro r+k è risultato accorciato nel tromboelastogramma e le proprietà strutturali del parametro del coagulo di fibrina - ITP - sono risultate significativamente più elevate.

Pertanto, nelle donne in gravidanza con APS, si osserva un'ipercoagulazione moderata del legame plasmatico dell'emostasi già nel primo trimestre, che si sviluppa prima dell'ipercoagulazione associata all'adattamento dell'emostasi durante una gravidanza fisiologica. Queste alterazioni, che determinano l'iperattività dell'emostasi nel suo complesso nel primo trimestre di gravidanza, non sono considerate un'attivazione patologica della formazione di trombi intravascolari, poiché abbiamo osservato estremamente raramente la comparsa di marcatori di CID - fibrina e prodotti di degradazione del fibrinogeno (FDP) in questa fase della gravidanza. Il contenuto di FDP nel primo trimestre non superava i 2x10 g/l. Questa è stata la base per valutare l'iperattività dei legami piastrinici e plasmatici dell'emostasi come ipercoagulazione, che non corrisponde all'età gestazionale e al contesto per lo sviluppo di CID.

Nel secondo trimestre di gravidanza, nonostante la terapia, sono state osservate alterazioni del legame plasmatico dell'emostasi. È stato riscontrato che l'APTT era più breve del 10% e l'AVR più breve del 5% rispetto alla gravidanza fisiologica. Questi dati indicano un aumento dell'ipercoagulazione. La stessa tendenza è stata osservata nel tromboelastogramma: gli indici cronometrici di coagulazione r+k, i parametri Ma e i valori di ITP erano più elevati rispetto alla gravidanza fisiologica.

Nel legame dell'emostasi piastrinica si osserva un aumento statisticamente significativo dell'aggregazione e un aumento dei tipi di curve iperfunzionali quando esposte a stimolanti deboli, il che indica un'iperattività piastrinica persistente nelle donne in gravidanza con APS, resistenti alla terapia.

Nel terzo trimestre di gravidanza, è stata osservata la stessa tendenza all'aumento dei fenomeni di ipercoagulazione, nonostante la terapia. Gli indicatori di concentrazione del fibrinogeno, AVR e APTT, indicano lo sviluppo di ipercoagulazione. Sebbene grazie a un maggiore controllo degli emostasi, le misure terapeutiche riescono a mantenere l'ipercoagulazione entro limiti prossimi ai parametri fisiologici.

Considerando che i principali inibitori naturali della coagulazione del sangue sono sintetizzati dalla parete vascolare, compresi i vasi placentari, è di grande interesse valutare l'attività totale dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno (PAI) con il progredire della gravidanza nelle donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi. Le determinazioni del contenuto di PAI durante la gravidanza hanno dimostrato che le donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi non presentano un aumento dell'effetto bloccante del PAI-1 e del PAI-2 placentare.

L'aumento massimo dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno nelle singole osservazioni è stato di 9,2-9,7 U/ml (normalmente questo indicatore è 0,3-3,5 U/ml) sullo sfondo di un'attività e di un contenuto piuttosto elevati di plasminogeno, il principale substrato fibrinolitico (112-115% e 15,3-16,3 g/l, con valori normali rispettivamente del 75-150% e 8 g/l). Segni precoci di attività patologica del sistema emostatico (trombinemia) nel primo trimestre, rilevati dal livello del complesso antitrombina III inattivo (TAT), sono stati osservati solo in osservazioni isolate, il che conferma l'effettiva generazione intravascolare di attività procoagulante.

Studi sui componenti dei meccanismi anticoagulanti del sistema emostatico hanno rivelato un'ampia variabilità nel contenuto di proteina C (PrC); nella maggior parte delle osservazioni, una diminuzione del suo livello non dipende dall'età gestazionale. L'attività massima della PrC non ha superato il 97%, nella maggior parte delle osservazioni si è attestata al 53-78% (normalmente 70-140%).

Analisi individuali del contenuto di inibitore dell'attivatore del plasminogeno nel secondo trimestre di gravidanza hanno rivelato un forte aumento dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno a 75 U/ml solo in un caso, mentre si è verificata una combinazione di un aumento dell'inibitore dell'attivatore del plasminogeno con patologia AT III grave, attività 45,5%, concentrazione 0,423 g/l. In tutte le altre osservazioni, il contenuto di inibitore dell'attivatore del plasminogeno ha oscillato tra 0,6 e 12,7 U/ml, in media 4,7±0,08 U/ml. Inoltre, nel terzo trimestre, il contenuto di inibitore dell'attivatore del plasminogeno è rimasto basso, con oscillazioni tra 0,8 e 10,7 U/ml, in media 3,2±0,04 U/ml, solo in un'osservazione - 16,6 U/ml. Considerando che solitamente un forte aumento del contenuto di inibitore dell'attivatore del plasminogeno favorisce una diminuzione dell'attività fibrinolitica e della formazione locale di trombi (dovuta alla soppressione della fibrinolisi riparativa), i fatti da noi osservati possono essere interpretati come l'assenza di una reazione endoteliale nelle donne in gravidanza con APS volta alla sintesi della componente endoteliale del PAI 1 sintetizzata dall'endotelio della parete vascolare e, soprattutto, l'assenza del sistema della componente placentare del PAI 2 prodotta dai vasi della placenta. Una possibile spiegazione dei fattori da noi osservati potrebbe essere una compromissione della funzionalità delle cellule endoteliali e, in primo luogo, dei vasi placentari nelle donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, probabilmente dovuta alla fissazione di complessi antigene-anticorpo sull'endotelio.

È interessante notare che si verifica una diminuzione significativa dell'attività del PRS nel secondo trimestre di gravidanza, inferiore del 29% rispetto al gruppo di controllo.

La valutazione del sistema fibrinolitico ha mostrato i seguenti risultati: l'attività del plasminogeno nella maggior parte delle osservazioni era elevata nel primo trimestre 102±6,4% e la concentrazione 15,7±0,0 g/l; nel secondo trimestre, l'attività del plasminogeno era soggetta a fluttuazioni ancora maggiori dal 112 al 277% e la concentrazione da 11,7 g/l a 25,3 g/l, in media 136,8±11,2% concentrazione 14,5±0,11 g/l. Nel terzo trimestre, condizioni simili persistevano: l'attività del plasminogeno fluttuava dal 104 al 234% (normale 126,8±9,9%) e la concentrazione da 10,8 a 16,3 g/l, in media 14,5±0,11 g/l. Pertanto, il potenziale fibrinolitico nelle donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi è piuttosto elevato.

Al contrario, il contenuto del principale inibitore della fibrinolisi, l'alfa2-macroglobulina (alfa2Mg), era piuttosto elevato nel primo trimestre di gravidanza, oscillando da 3,2 a 6,2 g/l (normale 2,4 g/l), una media di 3,36±0,08 g/l; nel secondo trimestre, rispettivamente, da 2,9 a 6,2 g/l, una media di 3,82±0,14 g/l.

Dati simili sono stati ottenuti per quanto riguarda il contenuto di alfa1-antitripsina (alfa1AT), che in tutti i trimestri di gravidanza variava da 2,0 a 7,9 g/l. Poiché CL-Mg e a1-AT sono inibitori tampone ad azione ritardata e indiretta, il loro effetto sull'attivazione del sistema fibrinolitico, anche in condizioni di elevato contenuto di plasminogeno, si è manifestato con una diminuzione del potenziale fibrinolitico nelle donne in gravidanza con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, simile a quella osservata nel corso fisiologico della gravidanza.

Le caratteristiche elencate del sistema emostatico sottolineano la grande importanza degli studi di controllo dell'emostasi durante la gravidanza per ottimizzare la terapia antitrombotica e prevenire le complicanze iatrogene.

Uno studio del sistema emostatico prima del parto ha dimostrato che il potenziale emostatico rimane intatto e, nonostante la terapia antipiastrinica, persiste la tendenza all'iperfunzione piastrinica.

Considerando che le pazienti con sindrome da antifosfolipidi ricevono agenti antitrombotici durante la gravidanza e che dopo il parto esiste un alto rischio di complicanze tromboemboliche insite nelle pazienti con sindrome da antifosfolipidi, lo studio dell'emostasi nel periodo postpartum è estremamente rilevante.

La sottostima degli emostasigrammi e l'interruzione della terapia immediatamente dopo il parto possono portare a un rapido sviluppo di ipercoagulazione e complicanze tromboemboliche. Studi hanno dimostrato che dopo il parto il potenziale di coagulazione del sangue rimane elevato, anche in quelle osservazioni in cui le pazienti sono state sottoposte a terapia con eparina. È consigliabile condurre studi del sistema emostatico il 1°, 3° e 5° giorno dopo il parto. Un'ipercoagulazione moderata è stata osservata nel 49% delle donne in travaglio e il 51% delle donne in travaglio ha mostrato un'attivazione del sistema emostatico, con un aumento dell'ipercoagulazione e la comparsa di PDF.

Difetti congeniti dell'emostasi

Attualmente, si presta molta attenzione alle forme di trombofilia geneticamente determinate che, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi, sono accompagnate da complicanze tromboemboliche durante la gravidanza e portano all'interruzione di gravidanza in qualsiasi fase. Le principali cause di trombofilia ereditaria sono: deficit di antitrombina, proteine C ed S, cofattore H dell'eparina, deficit del fattore XII, dis- e ipoplasminogenemia, disfibrinogenemia, deficit dell'attivatore tissutale del plasminogeno, mutazione di Leiden del gene del fattore V della coagulazione del sangue.

Oltre a questi disturbi, negli ultimi anni l'iperomocisteinemia è stata classificata come una condizione trombofilica ereditaria, ovvero una condizione in cui, a causa di un difetto ereditario dell'enzima metilenetetraidrofolato reduttasi, sussiste il rischio di sviluppare trombosi venose e arteriose e, di conseguenza, aborti spontanei con possibile sviluppo precoce di eclampsia. È importante sottolineare che una delle ultime pubblicazioni ha rilevato che l'iperomocisteinemia è stata riscontrata nell'11% della popolazione europea. A differenza di altri difetti ereditari dell'emostasi, questa patologia è caratterizzata da aborti spontanei già nel primo trimestre. Nell'iperomocisteinemia, l'acido folico rappresenta una prevenzione molto efficace della trombosi.

Quando si identifica una donna in gravidanza con trombofilia ereditaria, è necessaria una valutazione molto attenta della storia familiare. In caso di anamnesi di complicanze tromboemboliche in parenti stretti in giovane età, durante la gravidanza o durante l'uso di terapia ormonale, inclusi i contraccettivi orali, è necessario ricercare difetti ereditari dell'emostasi, che comportano un rischio estremamente elevato di complicanze tromboemboliche.

L'antitrombina inattiva la trombina, i fattori IXa, Xa, XIa e XPa. Il deficit di alfa-1-antitrombina è altamente trombogeno e rappresenta fino al 50% dei casi di trombosi in gravidanza. A causa dell'eterogeneità delle patologie, l'incidenza di questo difetto varia da 1:600 a 1:5000.

La proteina C inattiva i fattori Va e VIIIa. La proteina S agisce come cofattore della proteina C, potenziandone l'azione. La carenza di proteine C ed S si verifica con una frequenza di 1:500. La proteina C durante la gravidanza rimane praticamente invariata, mentre la proteina S diminuisce nella seconda metà della gravidanza e torna alla normalità subito dopo il parto. Pertanto, se la proteina S viene determinata durante la gravidanza, si possono ottenere risultati falsi positivi.

Negli ultimi anni, sono state pubblicate numerose pubblicazioni sulla trombofilia dovuta a una mutazione del gene del fattore V, la cosiddetta mutazione di Leiden. A causa di questa mutazione, la proteina C non influenza il fattore V, causando la trombofilia. Questa patologia è presente nel 9% della popolazione europea. Questa mutazione deve essere confermata dal test del DNA per il fattore V di Leiden. La frequenza di comparsa della mutazione di Leiden varia significativamente. Pertanto, secondo i ricercatori svedesi, la frequenza di comparsa di questo difetto emostatico tra le donne in gravidanza con trombosi era compresa tra il 46 e il 60%, mentre in Inghilterra era solo del 14% e in Scozia dell'8%.