Mamma durante la gravidanza: è possibile e quando?

MoM è il multiplo della mediana, un'unità in cui un laboratorio esprime la concentrazione del marcatore come rapporto tra il valore misurato e la mediana per la stessa settimana gestazionale in una popolazione comparabile. Questo metodo elimina l'influenza dell'età gestazionale e consente un confronto accurato dei risultati tra pazienti e tra laboratori. [1]

Nello screening prenatale, i marcatori vengono convertiti in MoM e quindi gli algoritmi di rischio tengono conto dell'età materna, dei biomarcatori e dei parametri ecografici per generare una probabilità individualizzata di anomalie cromosomiche. Per il primo trimestre, la combinazione di base è la subunità β libera della gonadotropina corionica umana e della proteina associata alla gravidanza (PAPP-A), nonché la misurazione della translucenza nucale mediante ecografia. [2]

Nel secondo trimestre si utilizza il cosiddetto "test quad", che comprende l'alfa-fetoproteina, la subunità β libera o totale della gonadotropina corionica umana, l'estriolo non coniugato e l'inibina A. Tutti e quattro i marcatori vengono espressi in MoM e poi combinati in un unico rischio insieme all'età e all'età gestazionale. [3]

L'uso corretto del MoM richiede una datazione rigorosa della gravidanza tramite ecografia e aggiustamenti per i fattori che influenzano i livelli dei marcatori per ridurre i bias e i tassi di falsi positivi. [4]

Tabella 1. MoM in termini semplici

Concetto	L'essenza
Mediano	Il valore del marcatore nella donna incinta “media” in questa fase
MoM 1.0	Esattamente al livello mediano del termine
MoM inferiore a 1,0	Valori inferiori alla media per il termine
MoM è maggiore di 1,0	Sopra la media del periodo
Perché MoM?	Elimina l'"effetto termine" e aiuta a calcolare correttamente il rischio
Basato su revisioni di screening biochimico e metodologia di traduzione in MoM. [5]

Pannelli base e modelli tipici dei marcatori

Lo screening combinato del primo trimestre combina età, translucenza nucale ecografica e due marcatori sierici. La trisomia 21 è tipicamente caratterizzata da una combinazione di bassi livelli di PAPP-A e di elevata subunità β libera della gonadotropina corionica umana, mentre la trisomia 18 è caratterizzata da livelli ridotti di entrambi i marcatori. [6]

Nel secondo trimestre, il test quad aggiunge alfa-fetoproteina, estriolo non coniugato e inibina A. Per la trisomia 21, la diminuzione dell'alfa-fetoproteina e dell'estriolo non coniugato si riscontra più spesso in combinazione con l'aumento della gonadotropina corionica umana e dell'inibina A. Per la trisomia 18, è caratteristica una diminuzione nella maggior parte dei marcatori. [7]

L'inibina A migliora il rilevamento della trisomia 21 nel secondo trimestre rispetto al test "triplo" senza questo marcatore, quindi i regimi attuali preferiscono il test "quad" quando il test del primo trimestre non è possibile.[8]

È importante ricordare che i pattern dei marcatori non sono una diagnosi. Modificano la probabilità pre-test e suggeriscono quando sono indicati test più dettagliati, inclusi test prenatali non invasivi per il DNA fetale libero o test diagnostici invasivi. [9]

Tabella 2. Modelli MoM comuni nelle aneuploidie

Stato	β-hCG libera	PAPP-A	alfa-fetoproteina	Estriolo non coniugato	Inibina A
Trisomia 21	↑	↓	↓	↓	↑
Trisomia 18	↓	↓	↓	↓	↔ o ↓
Trisomia 13	↔ o ↓	↓	↔ o ↓	↓	↔
difetti del tubo neurale	↔	↔	↑	↔	↔
Riassunto delle linee guida e delle revisioni per il secondo trimestre e il test combinato. [10]

Fattori che influenzano i livelli e gli adeguamenti obbligatori

I valori dei marcatori dipendono dall'età gestazionale e da una serie di fattori materni. Per calcolare accuratamente il rischio, i laboratori convertono le concentrazioni in MoM e quindi effettuano aggiustamenti in base al peso corporeo, al fumo, all'etnia, al diabete con insulina, al metodo di concepimento, alle gravidanze multiple e alla datazione accurata tramite ecografia. [11]

Il peso corporeo materno richiede un aggiustamento log-lineare per PAPP-A e subunità β libera della gonadotropina corionica umana; in caso contrario, le donne con peso corporeo più elevato hanno un rischio aumentato di MoM falsamente "basso" e un aumento ingiustificato del rischio calcolato. Questo aggiustamento è considerato obbligatorio nei programmi del primo trimestre. [12]

Le gravidanze successive a tecniche di riproduzione assistita e il fumo influenzano i livelli del secondo trimestre, così come il diabete mellito insulino-dipendente; pertanto, nei calcoli vengono utilizzati i corrispondenti spostamenti MoM per ciascun marcatore. Senza tali aggiustamenti, è possibile un bias sistematico nella classificazione del rischio. [13]

Una datazione ecografica accurata della gravidanza è fondamentale per una datazione MoM accurata, soprattutto nel primo trimestre, dove piccoli errori nell'età gestazionale spostano significativamente i livelli dei marcatori rispetto alla mediana settimanale. Si raccomanda di utilizzare la misurazione della lunghezza vertice-sacro e le curve approvate dalla Fetal Medicine Foundation. [14]

Tabella 3. Fattori e direzione di influenza sui marcatori sierici

Fattore	PAPP-A	β-hCG libera	alfa-fetoproteina	uE3	Inibina A
Peso corporeo ↑	apparente ↓	apparente ↓	apparente ↓	apparente ↓	apparente ↓
Fumare	↓	↔ o ↑	↑	↓	↑
Diabete con insulina	↔	↔	↓	↓	↓
fecondazione in vitro	↔	↔	↔	↓	↔
Gravidanza multipla	cambia le mediane	cambia le mediane	cambia le mediane	cambia le mediane	cambia le mediane
Risultati dei manuali di laboratorio e delle pubblicazioni sugli aggiustamenti. [15]

Interpretazione: soglie, rischi e cosa fare dopo

La soglia di "PAPP-A bassa" è spesso definita come inferiore a 0,4 MoM, che è associata a un aumentato rischio di esiti avversi e aumenta il rischio stimato di trisomia nel primo trimestre. Tuttavia, la valutazione clinica individuale rimane cruciale, poiché la maggior parte delle gravidanze con PAPP-A bassa ha un esito positivo. [16]

Gli algoritmi del primo trimestre traducono le deviazioni dei marcatori nel MoM in un aggiustamento bayesiano del rischio dipendente dall'età per le trisomie. Studi di validazione confermano l'elevata riproducibilità di questo metodo, a condizione che vengano utilizzate le mediane locali e che i fattori che influenzano i marcatori siano correttamente presi in considerazione. [17]

Se un test combinato rivela un rischio aumentato, si raccomanda di scegliere tra il test prenatale non invasivo per la cFDN e una procedura diagnostica come il prelievo dei villi coriali o l'amniocentesi, dopo una consulenza informata sui benefici e sui limiti. La somministrazione concomitante di screening biochimico e test per la cFDN non è raccomandata. [18]

Nel secondo trimestre, il test del quad viene interpretato in modo simile: le deviazioni MoM vengono convertite in rischio individuale e, se la soglia di rischio viene superata, vengono discusse ulteriori opzioni di test. Se lo screening combinato non è fattibile in tempo, il test del quad rimane un'alternativa accettabile con alcune limitazioni. [19]

Tabella 4. Situazioni tipiche di soglia e passaggi successivi

Situazione	Cosa significa?	Prossimi passi
PAPP-A < 0,4 MoM a 11-13 settimane	aumento del rischio di aneuploidia e di una serie di complicazioni placentari	ricalcolo del rischio, discussione dell'NTP basato sul DNA fetale libero o sulla diagnostica invasiva, rafforzamento della sorveglianza
Test quadruplo: AFP < 0,75 MoM e uE3 < 0,75 MoM con hCG e inibina A > mediana	"tipo di trisomia 21"	calcolo del rischio, discussione di ulteriori tattiche
AFP alta isolata > 2,0 MoM	rischio di difetti del tubo neurale e altre cause	ecografia dettagliata, diagnosi chiarificatrice
Rischio al di sotto della soglia	bassa probabilità di aneuploidia	gestione di routine tenendo conto dell'anamnesi
Secondo le linee guida ACOG e i programmi di screening nazionali. [20]

MoM e nuovi approcci: il ruolo dell'analisi gratuita del DNA fetale e dello screening della preeclampsia

Il test prenatale non invasivo che utilizza DNA fetale libero dimostra un'elevata sensibilità e un basso tasso di falsi positivi per le trisomie comuni. Questo metodo non esprime i risultati in MoM, ma è spesso utilizzato come secondo passaggio dopo uno screening biochimico positivo. [21]

Nel primo trimestre, sta acquisendo importanza lo screening combinato per la preeclampsia utilizzando fattori clinici, pressione arteriosa media, ecografia Doppler dell'arteria uterina e biomarcatori placentari, espressi anche nel MoM. Questo approccio consente una prevenzione precoce nei gruppi ad alto rischio. [22]

Gli studi dimostrano che gli algoritmi della Fetal Medicine Foundation e i modelli gaussiani alternativi per la preeclampsia hanno prestazioni diagnostiche comparabili quando i marcatori vengono applicati correttamente e standardizzati. Ciò conferma il valore dell'espressione standardizzata dei risultati in MoM oltre le aneuploidie. [23]

L'implementazione dello screening e della prevenzione nel primo trimestre conferma la validità clinica della strategia per ridurre il rischio di preeclampsia pretermine e di restrizione della crescita fetale, a condizione che le misurazioni siano standardizzate e che i pazienti siano adeguatamente consigliati. [24]

Tabella 5. Dove viene utilizzato oggi il MoM

Direzione	Esempi di marcatori	Bersaglio
Aneuploidie primo trimestre	β-hCG libera, PAPP-A	rischio individuale di trisomia
Aneuploidie secondo trimestre	alfa-fetoproteina, uE3, β-hCG libera o hCG totale, inibina A	chiarimento del rischio a lungo termine
Rischi di complicazioni placentari	PAPP-A, PlGF, Doppler	prognosi della preeclampsia e dell'IGR
Epidemiologia e controllo di qualità	mediane della popolazione	standardizzazione di laboratorio
Secondo le linee guida e le pubblicazioni sullo screening prenatale e ostetrico. [25]

Qualità dei dati: datazione, mediane e standard di laboratorio

L'accuratezza del MoM dipende direttamente dalla corretta datazione della gravidanza. Si raccomanda di utilizzare misurazioni della lunghezza vertice-sacro e curve di conversione età gestazionale-lunghezza convalidate, in particolare tra 9 settimane e 5 giorni e 14 settimane e 1 giorno. [26]

I programmi nazionali richiedono ai laboratori di mantenere le proprie mediane per ogni punto temporale e parametro, di ricalcolarle regolarmente in base alla loro popolazione e di applicare aggiustamenti convalidati per peso corporeo, etnia, fumo e diabete sull'insulina. Ciò riduce la deriva nei risultati e migliora la comparabilità. [27]

Durante il secondo trimestre, vi sono requisiti tecnici per l'intervallo di età gestazionale e per il suo collegamento ai risultati ecografici, come limitazioni sulla circonferenza cranica e regole severe riguardo a quando è consentito il prelievo di sangue. Il rispetto di queste restrizioni protegge dagli errori di classificazione. [28]

Per i programmi di qualità, si raccomanda un controllo regolare dei tassi di falsi positivi e falsi negativi, nonché il test delle distribuzioni MoM nella popolazione non interessata per la normalità dopo gli aggiustamenti, che serve come indicatore della corretta calibrazione delle mediane. [29]

Tabella 6. Requisiti minimi di qualità quando si lavora con MoM

Componente	Perché è importante?	Cosa controllare regolarmente
Incontri tramite ecografia	riduce l'errore sistematico	protocollo di misura e convalida della curva
Mediane locali	tenere conto delle caratteristiche della popolazione	ricalibrazione annuale
Aggiustamenti per fattori	ridurre il rischio di spostamento	correttezza dei questionari e degli algoritmi
Audit di distribuzione	rileva la deriva della calibrazione	Forma della distribuzione MoM e proporzione degli "estremi"
Secondo le linee guida del programma di screening e i documenti di laboratorio. [30]

Scenari clinici ed esempi di interpretazione

Scenario 1. Primo trimestre, PAPP-A 0,32 MoM e β-hCG libera 2,1 MoM con una translucenza nucale aumentata. Questa combinazione aumenta la probabilità post-test di trisomia 21 e richiede la discussione di un test fetale non invasivo cFDNasi o di una procedura diagnostica basata sulle preferenze della paziente. [31]

Scenario 2. Secondo trimestre, test quadruplo: alfa-fetoproteina 0,6 MoM, uE3 0,5 MoM, β-hCG libera 2,2 MoM, inibina A 2,0 MoM. Questo profilo corrisponde a un “rischio elevato di trisomia 21” e dovrebbe essere confermato da metodi chiarificatori dopo la consultazione. [32]

Scenario 3. Alfa-fetoproteina 2,4 MoM isolata con altri marcatori normali. Sono necessarie innanzitutto una ricerca ecografica dettagliata per difetti del tubo neurale e una valutazione dell'integrità della placenta e della parete addominale anteriore del feto. [33]

Scenario 4. Primo trimestre, PAPP-A 0,35 MoM senza marcatori ecografici di aneuploidia e con un basso rischio calcolato. Si raccomanda una gestione standard della gravidanza con un'enfasi sul monitoraggio dinamico della crescita fetale, poiché bassi livelli di PAPP-A sono associati a complicazioni placentari in alcune pazienti. [34]

Tabella 7. Esempio di calcolo: perché gli aggiustamenti sono importanti

Parametro	Senza emendamenti	Adattato al peso corporeo
Peso corporeo 95 kg, livello sierico di PAPP-A	0,38 mesi	0,46 MoM
Interpretazione	"sotto la soglia", il rischio è sopravvalutato	al limite del "basso", il rischio è più vicino a quello reale
Effetto clinico	ansia e test inutili	stratificazione del rischio più accurata
Illustrazione del principio di correzione logaritmica-lineare del peso corporeo. [35]

Limitazioni del MoM ed errori tipici

Il MoM dipende dalla qualità delle mediane originali e dall'aggiustamento dei fattori. Una datazione errata, dati incompleti del questionario o l'uso di mediane non convalidate portano a distorsioni sistematiche e a un aumento dei risultati falsi positivi. Questa è una causa chiave delle differenze interlaboratorio. [36]

Il MoM e i rischi calcolati non sostituiscono i metodi diagnostici. Se lo screening è positivo, il paziente dovrebbe ricevere consulenza e accesso a ulteriori test con un'analisi di sensibilità, specificità e opzioni di conferma. Le linee guida attuali sottolineano il diritto del paziente a prendere una decisione informata. [37]

Confrontando gli approcci, il test del DNA fetale non invasivo dimostra una maggiore accuratezza per le trisomie comuni e riduce la necessità di diagnosi invasive nella maggior parte dei pazienti con rischio intermedio in base alla biochimica, ma non rileva di per sé tutti i tipi di disturbi dello sviluppo. La scelta della strategia dipende dal problema clinico e dalla tempistica. [38]

Nel secondo trimestre, è necessario rispettare le normative relative alla tempistica e al collegamento all'ecografia, comprese le restrizioni sulla circonferenza cranica e sul giorno del prelievo del sangue. Il mancato rispetto di queste normative può rendere il risultato non idoneo al calcolo del rischio o portare a errori di classificazione. [39]

Tabella 8. Fonti comuni di errori e come evitarli

Errore	A cosa porta?	Come prevenire
Datazione errata	MoM e bias di rischio	datazione in base alla lunghezza corona-groppa utilizzando curve convalidate
Nessun aggiustamento per peso, fumo, diabete	falso aumento del rischio	questionari obbligatori e aggiustamenti automatici
Utilizzo delle mediane "straniere"	errore sistematico	mediane locali e ricalibrazione regolare
Superamento delle scadenze	calcolo errato	verifica delle condizioni prima del ritiro
Secondo le linee guida del programma di screening e i lavori di convalida. [40]

Consigli pratici per pazienti e medici

È utile per il paziente sapere che il risultato dello screening esprime una probabilità, non una diagnosi, e che se il risultato è "positivo", sono disponibili ulteriori test senza rischi per il feto o con un rischio minimo nel caso di diagnostica invasiva. Questa discussione avviene prima del test e dopo aver ricevuto il risultato. [41]

Per i medici, il controllo di qualità incondizionato è essenziale: datazione standardizzata, questionari accurati, mediane locali e controllo della distribuzione MoM. Ciò riduce la deriva del sistema e aumenta la fiducia nei risultati. In caso di elevato sospetto di ecografia, è consigliabile passare immediatamente a un test più accurato. [42]

In caso di bassi livelli di PAPP-A nelle prime fasi della gravidanza senza segni di aneuploidia, è ragionevole discutere di un monitoraggio potenziato della crescita fetale e dei fattori di rischio della preeclampsia, inclusi algoritmi del primo trimestre che utilizzano marcatori MoM in combinazione con l'ecografia Doppler. Ciò aiuta a identificare tempestivamente un gruppo per la profilassi. [43]

Nei programmi del secondo trimestre, il rispetto delle tempistiche e dei protocolli ecografici è fondamentale per calcoli accurati. Se questi requisiti non vengono soddisfatti, sono preferibili strategie alternative, come spostare l'attenzione su ecografie dettagliate e discutere di test non invasivi. [44]

Tabella 9. Cosa spiegare al paziente prima di donare il sangue

Domanda	Risposta breve
Cosa si misura?	proteine e ormoni placentari convertiti in MoM
Cosa mostrerà il risultato?	probabilità individuale, non diagnosi
E che dire del "rischio elevato"?	discussione sui metodi di raffinamento
Cosa influenza la precisione?	ciclo mestruale, peso corporeo, fumo, diabete, metodo di concepimento
È necessaria una preparazione?	rispetto delle scadenze e corretta compilazione del questionario
Riassunto dalle linee guida per lo screening dell'aneuploidia. [45]