Bersagli universali per le cellule T: come rendere un vaccino resistente alle nuove varianti del coronavirus

Gli scienziati hanno dimostrato che i linfociti T umani "vedono" lo stesso insieme di regioni proteiche altamente conservate in diversi betacoronavirus, dal SARS-CoV-2 ai suoi "parenti". Queste regioni costituiscono circa il 12% dell'intero set proteico del virus e non si limitano alla proteina spike. L'inclusione di tali frammenti nei vaccini (insieme o oltre la proteina spike) potrebbe fornire una protezione più ampia e duratura, non solo contro la prossima variante di SARS-CoV-2, ma potenzialmente anche contro altri betacoronavirus. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cell.

Perché stiamo raggiungendo un limite massimo?

La maggior parte dei vaccini attuali addestra il sistema immunitario principalmente alla proteina spike. Questo è ottimo per produrre anticorpi neutralizzanti, ma la proteina spike ha un'elevata "libertà mutazionale": le nuove varianti spesso sfuggono agli anticorpi. Le proteine interne del virus cambiano molto più lentamente: il prezzo da pagare per la funzionalità è la stabilità. I linfociti T rispondono particolarmente bene a questi frammenti stabili: non "afferrano" il virus dall'esterno, come gli anticorpi, ma riconoscono brevi peptidi (epitopi) all'interno delle cellule infette ed eliminano la fonte dell'infezione.

L'idea è semplice: smettere di cercare di recuperare il ritardo dovuto al picco in continua evoluzione e aggiungere al vaccino obiettivi per l'intera famiglia che si evolvono a malapena.

Cosa hanno fatto esattamente gli autori?

Il team ha costruito una mappa degli epitopi delle cellule T umane nell'intero set proteico del SARS-CoV-2 e l'ha confrontata con la conservazione evolutiva di queste regioni in altri betacoronavirus. Hanno quindi testato la frequenza con cui le cellule T umane reagiscono in modo incrociato alle stesse regioni nei "parenti" del SARS-CoV-2 e valutato quanto bene questi epitopi siano presentati a diversi tipi di HLA (ovvero, se si adatterebbero "geneticamente" a persone con diverse varianti delle molecole HLA responsabili della presentazione degli epitopi alle cellule T).

Il risultato chiave è un insieme di cosiddette CTER (regioni epitopiche conservate delle cellule T): si tratta dello stesso 12% del proteoma SARS-CoV-2 che:

• sono conservati in diversi betacoronavirus;
• sono ampiamente riconosciuti dalle cellule T umane;
• forniscono una migliore copertura HLA rispetto a quella limitata ai soli epitopi spike.

È importante notare che una percentuale significativa di CTER si trova al di fuori della proteina spike: nella proteina del nucleocapside, nel complesso di replicazione e in altre proteine interne.

Perché questo è un argomento valido a favore di un "vaccino pan-coronavirus"?

1. Ampia protezione. Le cellule T addestrate sui CTER riconoscono frammenti non solo delle attuali varianti di SARS-CoV-2, ma anche di altri betacoronavirus, il che significa che la possibilità di protezione crociata aumenta se compare un nuovo "parente".

2. Resistenza alle mutazioni. Le aree conservatrici cambiano poco: il virus "ha paura" di danneggiare ciò che è essenziale per la sua sopravvivenza. Ciò significa che le difese dovrebbero "invecchiare" peggio.

3. Copertura genetica. L'approccio con più epitopi di proteine diverse aumenta la probabilità che almeno alcuni di essi siano correttamente presentati nelle persone con diversi tipi di HLA in tutto il mondo. Questo è un punto debole dei vaccini spike-mono.

4. Combinazione con anticorpi. Nessuno suggerisce di abbandonare la proteina spike: l'ideale è un design ibrido. La proteina spike serve per la neutralizzazione (anticorpi), i CTER servono per il "secondo livello" (cellule T), che ripulisce le cellule infette e frena la progressione grave.

Come potrebbe manifestarsi tutto questo in un vaccino?

• Cocktail multiantigenico. Insieme alla proteina spike, includere un pannello di epitopi CTER da proteine non spike (nei vaccini a RNA, come inserti aggiuntivi; nei vaccini peptidici/vettoriali, come cassetta di epitopi).
• Ottimizzazione HLA. Selezionare un set di frammenti che copra la maggior parte delle varianti HLA nella popolazione globale.
• Equilibrio immunitario. Dosaggi e formati ottimizzati per produrre simultaneamente anticorpi forti e potenti cellule T (CD4⁺ per l'"orchestrazione" e CD8⁺ per l'"eliminazione" dei focolai).

Cosa non significa ancora?

• Non si tratta di un vaccino definitivo, ma di una mappa degli obiettivi e di un principio di progettazione.
• Sono necessari test preclinici e sperimentazioni cliniche per stabilire se l'aggiunta di CTER ridurrà effettivamente l'infettività/gravità e per quanto tempo durerà questo effetto.
• È importante non sovraccaricare il sistema immunitario con una miscela "eccessiva": cassette troppo lunghe a volte offuscano la risposta (l'immunodominanza è un vero problema). Il design dovrà essere attentamente bilanciato.

Conseguenze pratiche e “bonus”

• Variante - continua. La nuova ondata non dovrà più attendere un "aggiornamento spike": lo strato di cellule T sarà più resistente alle varianti fin da subito.
• Accesso globale: grazie a una migliore copertura HLA, tali vaccini funzionano in modo più uniforme nelle diverse regioni e nei diversi gruppi etnici.
• Longevità della protezione. Le cellule T della memoria spesso sopravvivono agli anticorpi. Questa è un'opportunità per vaccinarsi meno frequentemente.

Breve glossario (in 4 frasi)

• I linfociti T sono le “forze speciali” del sistema immunitario: cercano e rimuovono le cellule infette utilizzando brevi frammenti di proteine virali (epitopi).
• Un epitopo è un peptide corto (solitamente composto da 8-15 amminoacidi) che viene “esposto” alla cellula T sulla superficie cellulare insieme alla molecola HLA.
• L'HLA è una "vetrina" per gli epitopi; le persone hanno molte varianti (alleli) dell'HLA, quindi lo stesso epitopo è ben presente in alcune persone e peggio in altre.
• Una sequenza conservata è una sezione di una proteina che difficilmente cambia tra i diversi ceppi/specie di un virus (le mutazioni in essa sono troppo costose per il virus).

Domande per il futuro

• Quanti epitopi e quali? Trova la "giusta via di mezzo" tra l'ampiezza e l'intensità della risposta.
• Formato di consegna: RNA, vettore, piattaforma proteica/peptidica: dove sarà ottimale il profilo di risposta delle cellule T?
• Sicurezza. Eliminare il "mimetismo" con le proteine umane (questo è particolarmente importante per la presentazione dell'MHC).
• Parametri di successo: spostare l'attenzione sui test: misurare non solo i titoli anticorpali, ma anche i pannelli completi di cellule T (citometria a flusso multicolore, ELISpot, test funzionali).

Riepilogo

Il lavoro fornisce una mappa chiara dei bersagli dei linfociti T "resistenti" e dimostra che sono effettivamente ampiamente riconosciuti negli esseri umani, e non solo nella proteina spike. Questa è una solida base per i vaccini di prossima generazione: combinare la proteina spike per gli anticorpi ed epitopi non-spike conservati per una potente protezione dei linfociti T. Se questo disegno verrà confermato negli studi clinici, saremo più vicini a un vaccino resistente alle varianti e "a livello familiare" (pan-beta).