Sindrome antifosfolipidica e fallimento della gravidanza

La sindrome da anticorpi antifosfolipidi è la causa più comune di complicanze trombofiliche e dell'aborto abituale associato. Esiste una distinzione tra sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria e secondaria, in presenza di una malattia autoimmune (il più delle volte si tratta del lupus eritematoso sistemico). Non vi sono grandi differenze in tutti i parametri tra la sindrome da anticorpi antifosfolipidi primaria e quella secondaria, solo i sintomi di una malattia autoimmune vengono aggiunti a quelli della secondaria. Esiste anche una "sindrome da anticorpi antifosfolipidi catastrofica".

La causa della sindrome da anticorpi antifosfolipidi rimane poco chiara, ma si ritiene che le infezioni virali svolgano un ruolo. La patogenesi della sindrome da anticorpi antifosfolipidi è associata ad autoanticorpi con specificità eterogenea diretti contro fosfolipidi a carica negativa o proteine leganti i fosfolipidi.

Sulla base di numerosi studi, un gruppo di lavoro di esperti in questo campo ha adottato i seguenti criteri per la sindrome da antifosfolipidi nel suo ultimo simposio nel settembre 2000 in Francia, per consentire il confronto degli studi condotti in diversi Paesi.

Criteri per la classificazione e la definizione di AFS

Criteri clinici

Trombosi vascolare: uno o più episodi clinici di trombosi arteriosa o venosa in qualsiasi tessuto o organo. La trombosi deve essere confermata mediante esame Doppler o istologico, ad eccezione della trombosi delle piccole vene superficiali. Per la conferma istologica, la trombosi non deve essere accompagnata da processi infiammatori nella parete vascolare.

Durante la gravidanza:

• Una o più morti non chiare di un feto morfologicamente normale di età superiore alle 10 settimane di gestazione, con morfologia normale determinata tramite ecografia o esame diretto del feto.
• Una o più nascite premature di neonati morfologicamente normali prima delle 34 settimane di gestazione dovute a preeclampsia o eclampsia, oppure a grave insufficienza placentare.
• Tre o più cause poco chiare di aborti spontanei prima delle 10 settimane di gravidanza nella madre, dopo aver escluso cause anatomiche, ormonali e genetiche dell'interruzione di gravidanza.

Criteri di laboratorio:

• Anticorpi anticardiolipina di isotipi IgG e/o IgM nel sangue, a titolo medio o alto, 2 o più volte di seguito se testati a intervalli di 6 settimane, testati mediante il test immunoenzimatico standard per anticorpi anticardiolipina dipendenti dalla beta2-glicoproteina-1.
• Anticoagulante lupico presente nel plasma in 2 o più occasioni consecutive, quando testato a 6 settimane di distanza, come determinato secondo le linee guida della Società Internazionale per la Trombosi e l'Emostasi come segue:
  • Prolungamento della coagulazione dipendente dai fosfolipidi nei test di coagulazione: tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT); tempo di coagulazione della capra; test del veleno di serpente; prolungamento del tempo di protrombina, tempo di Textarina.
  • Impossibilità di correggere il tempo di coagulazione in un test di screening quando miscelato con plasma normale povero di piastrine.
  • Riduzione o correzione del tempo di coagulazione prolungato mediante l'aggiunta di fosfolipidi in eccesso al test di screening.
  • Esclusione di altre coagulopatie, ad esempio inibitore del fattore VIII, eparina, ecc.

Sono esclusi dai criteri di laboratorio i seguenti test: bassi livelli di anticorpi anticardiolipina, anticorpi anti-cardiolipina IgA, anti-beta2-glicoproteina-1, anticorpi anti-protrombina, annessina o fosfolipidi neutri, reazione di Wasserman falso positiva.

Il gruppo di lavoro ritiene che questi metodi richiedano ulteriori studi. Per quanto riguarda l'anti-beta2-glicoproteina-1, che la maggior parte dei ricercatori ritiene svolga un ruolo chiave nello sviluppo della trombofilia, questo test richiede la standardizzazione interna dei laboratori e un miglioramento tecnico. Forse in futuro, questo test diventerà il criterio principale nella diagnosi della sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Attualmente, sono stati pubblicati studi sul ruolo delle IgA e delle IgG anti-beta2-glicoproteina-1 nello sviluppo della sindrome da anticorpi antifosfolipidi. In gruppi di donne con un quadro clinico di sindrome da anticorpi antifosfolipidi in assenza di anticorpi anti-cardiolipina e anti-LA, è stato rilevato un livello elevato di questi anticorpi.

Secondo i dati della letteratura, l'incidenza della sindrome da antifosfolipidi tra le pazienti con aborti ricorrenti è del 27-42%.

La frequenza di questa condizione nella popolazione non è stata studiata nel nostro Paese, ma negli USA è del 5%.

Esistono due classi di anticorpi antifosfolipidi che si formano sotto l'influenza di stimoli endogeni:

1. Anticorpi antifosfolipidi che prolungano le reazioni di coagulazione dipendenti dai fosfolipidi in vitro influenzando il legame Ca ²⁺ -dipendente della protrombina e dei fattori Xa, Va durante l'assemblaggio del complesso protrombina-attivatore (protrombinasi) - anticoagulante lupico (LA);
2. Gli anticorpi antifosfolipidi determinati dai test immunologici basati sulla cardiolipina sono anticorpi anticardiolipina (ACA).

Gli autoanticorpi contro i fosfolipidi possono formarsi sotto l'influenza di stimoli esogeni ed endogeni. Gli stimoli esogeni sono associati principalmente ad antigeni infettivi e portano alla formazione di anticorpi transitori che non causano disturbi tromboembolici. Un esempio di tali anticorpi antifosfolipidi esogeni sono gli anticorpi rilevati nella reazione di Wasserman.

Gli anticorpi formati sotto l'influenza di stimoli endogeni sono associati all'alterazione dell'emostasi endoteliale. Questi anticorpi antifosfolipidi causano disturbi tromboembolici, spesso associati a ictus, infarto nei giovani, altre trombosi e tromboembolie, e allo sviluppo della sindrome di Snedon. Una spiegazione di questo fenomeno è stata trovata negli ultimi anni, quando si è stabilito che per il legame degli anticorpi presenti nel siero di pazienti con malattie autoimmuni, ma non infettive, alla cardiolipina, è necessaria la presenza di una componente plasmatica (cofattore), identificata come β-glicoproteina-1 (β-GP-1). In uno studio più dettagliato di questo fenomeno, gli scienziati hanno dimostrato che gli anticorpi anti-cardiolipina isolati dai sieri di pazienti con malattie autoimmuni reagivano con la cardiolipina solo in presenza di uGP-1, mentre il legame degli anticorpi anti-cardiolipina (AKA) sintetizzati in pazienti con varie malattie infettive (malaria, mononucleosi infettiva, tubercolosi, epatite A e sifilide) non richiedeva la presenza di un cofattore nel sistema. Inoltre, l'aggiunta di beta2-GP-1 in alcuni casi ha inibito l'interazione dei sieri di pazienti con malattie infettive con la cardiolipina. In un'analisi clinica dei risultati ottenuti, è emerso che lo sviluppo di complicanze trombotiche era associato alla sintesi di anticorpi anti-cardiolipina cofattore-dipendenti. Tuttavia, secondo altri dati, anche nei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, nonostante la presenza di beta2-GP-1, la capacità degli anticorpi anti-fosfolipidi (APA) di interagire con la cardiolipina è determinata da una serie di altri fattori. Pertanto, il legame degli anticorpi antifosfolipidi a bassa avidità alla cardiolipina dipende in misura maggiore dalla presenza di un cofattore nel sistema rispetto a quanto richiesto in caso di presenza di anticorpi ad alta avidità nel siero dei pazienti. Al contrario, AE Gharavi (1992) sottolinea che la dipendenza dal cofattore è caratteristica degli anticorpi ad alta avidità. In precedenza, studiando i sieri di pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi, è stato dimostrato che nel loro siero sanguigno, oltre agli anticorpi antifosfolipidi, è presente un gran numero di diverse proteine leganti i fosfolipidi che reagiscono con i fosfolipidi anionici (apolipoproteine, lipocortine, proteina anticoagulante placentare, inibitori della coagulazione, proteina C-reattiva, ecc.).

I dati sopra riportati suggeriscono l'esistenza di almeno due popolazioni di anticorpi leganti la cardiolipina. Alcuni di essi (gli anticorpi "infettivi") hanno la capacità di riconoscere direttamente gli epitopi dei fosfolipidi a carica negativa, mentre altri (gli anticorpi "autoimmuni") reagiscono con un epitopo complesso costituito da un fosfolipide e da beta2-GP-1, e possibilmente con altre proteine leganti i fosfolipidi.

Lo sviluppo di complicanze trombotiche è associato alla sintesi di anticorpi “autoimmuni” (dipendenti dal cofattore).

Nella pratica ostetrica, l'anticoagulante lupico (LPA) è di grande importanza. Si ritiene che la rilevazione dell'LPA nel sangue sia una manifestazione qualitativa dell'effetto di determinati livelli di autoanticorpi contro i fosfolipidi (cardiolipina, fosfatidileetanolo, fosfatidilcolina, fosfatidilserina, fosfatidilinasitolo, acido fosfatidilico) sullo stato dell'emostasi.

Un approccio estremamente interessante all'interpretazione degli aspetti immunologici dell'aborto spontaneo è presentato nei lavori di A. Beer e J. Kwak (1999, 2000). Gli autori identificano 5 categorie di disturbi immunitari che sono causa di aborto spontaneo abituale, fallimenti della fecondazione in vitro e alcune forme di infertilità.

1. Categoria I - compatibilità dei coniugi secondo il sistema HLA e correlazione degli antigeni HLA attualmente noti con le disfunzioni riproduttive. La compatibilità HLA, secondo gli autori, porta a un "camuffamento" inefficace della placenta, rendendola vulnerabile all'attacco immunitario della madre.
2. Categoria II - sindrome da anticorpi antifosfolipidi associata alla circolazione di anticorpi antifosfolipidi. L'incidenza della sindrome da anticorpi antifosfolipidi tra le pazienti con aborto spontaneo abituale è del 27-42%. La base patogenetica del mancato completamento della gravidanza nella sindrome da anticorpi antifosfolipidi (APS) è rappresentata dalle complicanze trombotiche che si verificano a livello del pool uteroplacentare. Inoltre, la fosfatidilserina e la fosfatidiletanalammina svolgono un ruolo importante nel processo di impianto, fungendo da "collante molecolare". In presenza di anticorpi contro questi fosfolipidi, la differenziazione del citotrofoblasto in sinciziotrofoblasto può essere interrotta, il che porta all'interruzione della gravidanza nelle fasi iniziali.
3. La categoria III dei disturbi immunologici include gli anticorpi antinucleari e anti-istoni, che rappresentano il 22% degli aborti spontanei dell'immunogenesi. In presenza di questi anticorpi, potrebbero non esserci manifestazioni di malattie autoimmuni, ma si riscontrano alterazioni infiammatorie nella placenta.
4. Categoria IV - presenza di anticorpi antispermatozoi. Questa categoria di disturbi immunologici si verifica nel 10% delle pazienti con aborto spontaneo abituale e infertilità. Gli anticorpi antispermatozoi vengono rilevati nelle donne con anticorpi antifosfolipidi anti-serina o etanolamina.
5. La categoria V è la più grave e comprende il 45% delle donne con insuccessi di fecondazione in vitro dovuti a difetti di impianto. Questa categoria è suddivisa in diverse sezioni.

La Sezione 1 è associata a un aumento del contenuto di cellule natural killer CD 56 nel sangue superiore al 12%. Secondo gli autori, con un aumento di CD 56+ superiore al 18%, l'embrione muore inevitabilmente. Questo tipo di cellule è presente sia nel sangue che nell'endometrio. Oltre alla funzione citotossica, sintetizzano citochine proinfiammatorie, tra cui il TNFa. A causa dell'eccesso di citochine proinfiammatorie, i processi di impianto vengono interrotti, le cellule del trofoblasto vengono danneggiate, con conseguente sviluppo di insufficienza trofoblastica, placenta e morte dell'embrione/feto (dati simili sono stati ottenuti da altri autori).

La seconda sezione della categoria V è associata all'attivazione delle cellule CD19+5+. Un livello superiore al 10% è considerato patologico. Il principale significato di queste cellule è legato alla produzione di anticorpi contro gli ormoni essenziali per il normale sviluppo della gravidanza: estradiolo, progesterone, gonadotropina corionica. Inoltre, possono comparire anticorpi contro gli ormoni tiroidei e gli ormoni della crescita. Con l'attivazione patologica di CD 19+5+ si sviluppano insufficienza della fase luteinica, risposta inadeguata alla stimolazione ovulatoria, sindrome dell'ovaio resistente, "invecchiamento" precoce delle ovaie e menopausa precoce. Oltre all'effetto diretto sugli ormoni elencati, l'eccessiva attività di queste cellule determina una carenza di reazioni preparatorie all'impianto nell'endometrio e nel miometrio, e successivamente nel tessuto decidua. Ciò si manifesta in processi infiammatori e necrotici nella decidua, nell'interruzione della formazione di fibrinoidi e nell'eccessiva deposizione di fibrina.

La sezione 3 è associata a un'elevata concentrazione di cellule CD 19+5+, che producono anticorpi diretti contro i neurotrasmettitori, tra cui serotonina, endorfine ed encefaline. Questi anticorpi contribuiscono alla resistenza ovarica alla stimolazione, influenzano lo sviluppo del miometrio e contribuiscono a una riduzione della circolazione sanguigna nell'utero durante l'impianto. In presenza di questi anticorpi, le pazienti possono manifestare depressione, fibromialgia, disturbi del sonno e stati di panico.

Un approccio così differenziato consente di affrontare in modo personalizzato il problema del ruolo dei diversi aspetti immunitari nella genesi dell'aborto abituale. Purtroppo, una distinzione così netta non è applicabile nella pratica clinica. Molto spesso, le pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi possono presentare anticorpi anti-hCG e anticorpi antitiroidei, ecc.

Negli ultimi anni, il problema delle relazioni alloimmuni relative alla compatibilità degli antigeni HLA è stato ampiamente discusso. Molti ricercatori mettono in dubbio l'esistenza di questo problema, considerando che gli antigeni HLA non sono espressi sul trofoblasto. La ricerca su questo problema è stata avviata già negli anni '70. Diversi ricercatori ritenevano che la sensibilizzazione leucocitaria, come quella eritrocitaria, fosse accompagnata da aborto spontaneo. Nelle gravidanze con conflitto Rh e ABO, la complicanza più frequente è il rischio di interruzione della gravidanza. Ma anche in assenza di sensibilizzazione, il rischio di interruzione è la complicanza più frequente. Anche in caso di gravi danni al feto e della sua morte per malattia emolitica, l'interruzione della gravidanza spesso non avviene spontaneamente. Il lavoro che abbiamo condotto per diversi anni ha dimostrato che l'aborto spontaneo abituale, di norma, non ha una connessione eziologica diretta con la sensibilizzazione Rh e ABO. Interruzioni frequenti, soprattutto dopo 7-8 settimane (il periodo in cui il fattore Rh compare nel feto), possono portare a sensibilizzazione, che complica il decorso della gravidanza. La gestione di una gravidanza di questo tipo può comportare problematiche complesse. Vale la pena esaminare e trattare l'aborto spontaneo abituale se la paziente presenta una sensibilizzazione Rh, poiché mantenendo la gravidanza nelle fasi iniziali, si può avere un feto con una forma edematosa di malattia emolitica nelle sue fasi successive.

In letteratura, particolare attenzione è rivolta al ruolo degli antigeni di istocompatibilità nell'aborto spontaneo. La probabilità di allosensibilizzazione dell'organismo materno agli antigeni leucocitari fetali è piuttosto elevata, data la loro formazione precoce e la capacità di penetrare la placenta. La questione del ruolo eziologico della sensibilizzazione leucocitaria è considerata estremamente controversa. Molti ricercatori associano eziologicamente la leucosensibilizzazione all'aborto spontaneo e raccomandano la terapia immunosoppressiva.

L'analisi dei dati ha mostrato che nelle donne multipare sane, la sensibilizzazione antileucocitaria si osserva molto più spesso rispetto alle donne in gravidanza con aborto spontaneo abituale (rispettivamente il 33,6% e il 14,9%). Allo stesso tempo, sono emerse diverse caratteristiche: nelle donne che hanno avuto gravidanze multiple concluse con un parto normale, la leucosensibilizzazione era 4 volte più frequente rispetto a quelle le cui gravidanze sono state interrotte con aborto artificiale (rispettivamente il 33,6% contro il 7,2%). La frequente rilevazione di questi anticorpi nel sangue di donne multipare sane ne indicava l'innocuità per i processi riproduttivi. D'altra parte, un aumento della frequenza di comparsa di anticorpi linfocitotossici e leucoagglutinanti nel sangue di donne sane all'aumentare del numero di gravidanze normali concluse con un parto indica un significato fisiologico piuttosto che patologico di questo tipo di isosensibilizzazione. La produzione di anticorpi anti-leucociti è un processo naturale, poiché il feto contiene necessariamente antigeni del trapianto incompatibili con quelli della madre, che a quanto pare proteggono il feto dagli effetti dannosi dei linfociti immunitari della madre.

Secondo i dati della ricerca, studiando gli indici di immunità cellulare nelle donne in gravidanza con aborto spontaneo, non è stato possibile riscontrare differenze significative tra queste e le donne con gravidanza fisiologica. Il valore della reazione di trasformazione blastica con fitoemoagglutinina, l'intensità della reazione di trasformazione blastica in una coltura linfocitaria mista e il contenuto di immunoglobuline sieriche non differivano statisticamente. Allo stesso tempo, in caso di aborto spontaneo, il siero delle donne stimolava significativamente più spesso l'immunità cellulare e il fattore bloccante del siero è stato rilevato in gravidanza non complicata. In gravidanza fisiologica, l'83,3% delle donne presentava una sensibilizzazione linfocitaria agli antigeni fetali. Nelle donne in gravidanza con aborto spontaneo abituale, la sensibilizzazione cellulare era più debole e meno comune e l'effetto bloccante del siero era generalmente assente.

Le differenze rilevate indicano un indebolimento delle proprietà bloccanti del siero delle donne in gravidanza in caso di minaccia di aborto spontaneo. Apparentemente, le proprietà immunoregolatrici del siero sanguigno svolgono un ruolo decisivo nello sviluppo della gravidanza. Con una diminuzione delle proprietà bloccanti del siero, si attivano meccanismi che portano all'interruzione di gravidanza. Dati simili sono stati ottenuti da molti ricercatori.

Questa teoria sul ruolo delle proprietà bloccanti del siero nel mantenimento della gravidanza non è accettata da molti ricercatori. La loro motivazione principale è che ci sono donne con gravidanze normali che non presentano anticorpi bloccanti.

Inoltre, i metodi per la determinazione degli anticorpi bloccanti non sono standardizzati e presentano una bassa sensibilità, il che rende difficile ottenere risultati accurati e simili in laboratori diversi. Anche la determinazione degli anticorpi bloccanti mediante la reazione di una coltura linfocitaria mista presenta una serie di difetti:

1. variabilità delle risposte tra pazienti diversi e persino tra gli stessi pazienti ma eseguiti in momenti diversi;
2. difficoltà nel valutare il grado di soppressione rispetto all'attività di blocco;
3. la sensibilità del metodo è sconosciuta;
4. non esiste una standardizzazione del metodo e degli standard per la valutazione del risultato;
5. Non esiste un metodo univoco per interpretare i dati.

Nonostante ciò, molti gruppi di ricerca considerano questo problema tra i fattori immunologici dell'aborto spontaneo. Si ritiene che gli anticorpi bloccanti possano agire in diversi modi. Possono essere diretti contro i recettori antigene-specifici sui linfociti materni, impedendone la reazione agli antigeni del tessuto fetoplacentare; oppure possono reagire con gli antigeni del tessuto fetoplacentare e bloccarne il riconoscimento da parte dei linfociti materni. Si ritiene inoltre che gli anticorpi bloccanti siano anticorpi anti-idiotipici, diretti contro lati antigene-specifici (idiotipi) di altri anticorpi, ovvero i recettori antigenici sulla superficie dei linfociti T possono legarsi e quindi inibirne l'azione contro il feto. Esistono prove che possano legarsi agli antigeni anti-HLA-DR e ai recettori anti-Fc degli anticorpi.

Oltre agli anticorpi bloccanti, esistono dati sul ruolo degli anticorpi linfocitotossici contro i linfociti del marito. La maggior parte dei ricercatori ritiene che, come gli anticorpi bloccanti, siano una conseguenza di una gravidanza normale. Nel 20% dei casi, vengono rilevati dopo la prima gravidanza normale e sono presenti nel 64% delle donne che partoriscono con successo e ripetutamente. Nelle donne con aborti spontanei abituali, sono molto meno comuni (dal 9 al 23%).

Inoltre, studi indicano che la presenza di anticorpi neutrofili-specifici contro antigeni paterni nella madre può essere accompagnata da grave neutropenia nel feto. Gli antigeni neutrofili-specifici NA1, NA2, NB1 e NC1 sono stati caratterizzati per la prima volta da Lalezari et al. (1960). Altri antigeni neutrofili NB2, ND1, NE1 sono stati scoperti rispettivamente da Lalezari et al. (1971), Verheugt F. et al. (1978), Claas F. et al. (1979).

Gli antigeni N sono indipendenti da altri antigeni presenti sulla superficie dei neutrofili, come l'HLA f. Gli antigeni più importanti che inducono la produzione di anticorpi sono gli antigeni NA1 e NB1. La frequenza di rilevamento di anticorpi specifici per i neutrofili varia nei diversi studi dallo 0,2% al 20%. Questa differenza è dovuta al fatto che i metodi per il rilevamento di questi anticorpi sono diventati disponibili solo di recente e alla rara neutropenia neonatale. Il più delle volte, questi bambini sviluppano un'infezione precocemente e progrediscono molto rapidamente in sepsi. Pertanto, gli autori raccomandano che tutti i neonati con neutropenia non chiara, in particolare i neonati prematuri, sottopongano la madre al test per gli anticorpi contro i neutrofili. La presenza di anticorpi contro i neutrofili nella madre non causa neutropenia, come gli anticorpi Rh, a condizione che non siano autoimmuni.

Nelle donne con aborti spontanei ricorrenti possono essere rilevati autoanticorpi contro i propri linfociti: autoanticorpi linfocitotossici, che vengono rilevati nel 20,5% dei casi nelle donne con aborti spontanei ricorrenti, mentre non vengono rilevati nelle gravidanze fisiologicamente normali.

La diminuzione delle proprietà bloccanti del siero è associata alla compatibilità dei coniugi con gli antigeni del sistema HLA (antigeni leucocitari umani). Il sistema HLA, o il vecchio nome "complesso maggiore di istocompatibilità", è un gruppo di geni le cui proteine fungono da marcatori di identità sulla superficie di varie cellule, con cui i linfociti T interagiscono attraverso i propri recettori nella reazione immunitaria. Sono stati identificati per la prima volta nella reazione di rigetto del trapianto. L'HLA è costituito da un gruppo di geni di classe I, II e III localizzati sul sesto cromosoma. Questo sistema presenta un enorme polimorfismo e, all'interno di un solo cromosoma, il numero di possibili combinazioni dei suoi geni è 3x10 ⁶.

La classe HLA I comprende i loci HLA-AB e -C: questi geni rappresentano una famiglia di peptidi che reagiscono con le cellule T citotossiche (CD8+).

La classe II include i loci HUDP, -DQ e DR, che interagiscono principalmente con i T-helper (CD4+). La regione dei geni di classe III svolge un ruolo importante nei processi infiammatori e contiene alleli dei componenti del complemento C2, C4 e Bf (fattore properdina), nonché del TNF (fattore di necrosi tumorale) e di diversi isoenzimi. Inoltre, è stato recentemente scoperto che le molecole di classe I interagiscono anche con le cellule NK, prevenendone la lisi cellulare.

Un ampio gruppo di immunoglobuline simili ai recettori delle cellule NK si trova sul cromosoma 19: si tratta dei cosiddetti loci non classici HLA-E, -F e G. Partecipano anche alle risposte immunitarie e il locus HLA-G del feto è espresso sul trofoblasto.

Le varianti alleliche dei geni hanno frequenze di occorrenza diverse. L'indicatore di frequenza allelica viene utilizzato come marcatore genetico per diverse condizioni patologiche.

Negli ultimi anni, le connessioni del sistema HLA con diverse patologie sono state studiate in modo approfondito. È stato accertato che malattie autoimmuni come l'artrite e la malattia di Reiter si riscontrano nel 95% dei pazienti con allele HLA B27, ovvero con una frequenza quasi 20 volte superiore a quella riscontrata nella popolazione generale.

Nell'86,4% dei pazienti con sindrome da anticorpi antifosfolipidi viene rilevata la presenza dell'HLA DQ4. Se il marito presenta l'HLA DQ 201, si verificherà un'anembrionia nel 50% dei casi.

Se i coniugi sono portatori dell'HLA B14, è opportuno sottoporsi al test per il gene della sindrome adrenogenitale; in caso di HLA B18, vi è un'alta probabilità di avere un figlio con anomalie dello sviluppo.

Nell'aborto spontaneo abituale è stato notato un aumento della frequenza di comparsa di alcuni alleli e fenotipi HLA: A19, B8, B13, B15, B35, DR5, DR7, la loro frequenza è rispettivamente del 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% e 39,1% contro il 6,3%, 3,8%, 10,3%, 16,7%, 29,9% e 22,7% nelle donne con gravidanza non complicata.

Oltre al fenotipo HLA, molti ricercatori ritengono che la compatibilità dei coniugi per antigeni HLA svolga un ruolo molto importante. L'idea principale è che, con la compatibilità tramite il sistema HLA, non si sviluppino anticorpi che svolgono la funzione di fattore bloccante. Con la compatibilità dei coniugi per più di 2 antigeni HLA, il rischio di aborto spontaneo è quasi del 100%.

La compatibilità dei coniugi secondo il sistema HLA e la sua importanza nella riproduzione sono da tempo al centro dell'attenzione di immunologi e ostetrici. Esiste un intero filone di ricerca sul ruolo della terapia linfocitaria nel trattamento dell'aborto spontaneo abituale, utilizzando linfociti del padre, di un donatore o di entrambi. Molti sono i sostenitori di questa terapia.

Allo stesso tempo, ci sono molti oppositori di questa terapia, i quali ritengono che la compatibilità non abbia molta importanza e che la terapia linfocitaria non dia lo stesso effetto di quella ottenuta dai sostenitori di questa terapia.

Sono stati ottenuti risultati diversi con approcci metodologicamente diversi per risolvere questo problema: diversi gruppi di pazienti, diverse quantità di linfociti somministrati, diversi periodi di gestazione in cui viene effettuata la terapia, ecc.

Esiste un altro punto di vista originale in letteratura riguardo al sistema HLA. Secondo Chiristiansen OB et al. (1996), l'effetto della compatibilità degli antigeni parentali potrebbe essere di origine non immunologica. In esperimenti su embrioni di topo, gli autori hanno dimostrato l'esistenza di un gene recessivo letale strettamente associato all'HLA. Gli embrioni di topo omozigoti per determinati alleli HLA muoiono in diverse fasi dell'embriogenesi. Anche gli esseri umani potrebbero avere un complesso HLA simile. In tal caso, la compatibilità parentale per l'HLA potrebbe essere secondaria, riflettendo l'omozigosi dell'embrione per il gene letale associato all'HLA.

Ulteriori ricerche in questo ambito consentiranno di determinare con maggiore accuratezza il ruolo dell'HLA nell'apparato riproduttivo.

[ 1 ]