Serina contro i vasi "diabetici" della retina: cosa ha dimostrato lo studio

Uno studio pubblicato sulla rivista Theranostics da un gruppo dell'Harvard/Children's Hospital di Boston ha scoperto che l'integrazione con l'amminoacido comune serina ha soppresso significativamente la proliferazione anomala dei vasi sanguigni nella retina (neovascolarizzazione) in un modello murino classico di retinopatia ipossica. Questa formazione vascolare "anomala" è alla base della retinopatia del prematuro e della retinopatia diabetica proliferativa, due delle principali cause di perdita della vista.

L'idea in breve

Durante l'ipossia, i fotorecettori subiscono una carenza di energia e inviano un segnale per "costruire più vasi", il che si traduce in molti capillari fragili e permeabili. Gli autori hanno testato se questa risposta patologica si indebolisse se la retina fosse alimentata con serina (un amminoacido chiave nel metabolismo dei gruppi monocarboniosi e precursore di numerosi lipidi). La risposta è sì, e in modo piuttosto convincente.

Cosa hanno fatto esattamente?

• È stato utilizzato un modello di retinopatia indotta dall'ossigeno (OIR): i topi neonati sono stati tenuti in O₂ al 75% e poi trasferiti all'aria, il che provoca una morte "a onda" e poi ipossia retinica con un picco di neovascolarizzazione al 17° giorno di vita.
• La serina è stata somministrata per via sistemica (intraperitoneale o orale) durante un periodo di ipossia relativa. Le madri sono state sottoposte separatamente a una dieta povera di serina/glicina per osservare l'effetto opposto.
• I gruppi sono stati confrontati in base all'area di neovascolarizzazione e alle zone "esangue" ed è stata eseguita un'analisi "multi-omica" della retina: metabolomica, lipidomica, proteomica, scRNA-seq. Inoltre, è stata analizzata la farmacologia: hanno bloccato la β-ossidazione degli acidi grassi (etomoxir/malonil-CoA) e l'ATP sintasi mitocondriale (oligomicina) per verificare l'azione della serina.

Risultati chiave

• Meno vasi patologici. La serina ha ridotto significativamente l'area di neovascolarizzazione; al contrario, la carenza di serina/glicina nella dieta delle madri l'ha aumentata.
• L'energia è il fulcro della questione. L'effetto della serina è scomparso quando l'ossidazione dei grassi (FAO) o la fosforilazione ossidativa (OXPHOS) sono state inibite. Ciò significa che la protezione dipende dai mitocondri. In proteomica, si osserva un aumento delle proteine OXPHOS; in trascrittomica, si osserva un aumento dei geni "respiratori" e un declino dei segnali proangiogenici nel cluster dei fotorecettori a bastoncelli.
• Traccia lipidica. Le fosfatidilcoline, la classe più comune di fosfolipidi di membrana, sono aumentate nella retina, il che è logico per i tessuti con un colossale ricambio di membrane (fotorecettori).
• Mediatore candidato: HMGB1 è stato identificato come un possibile regolatore nodale attraverso il quale la serina attenua i segnali proangiogenici durante l'ipossia.

Perché è importante?

Gli attuali trattamenti "pesanti" – laser e iniezioni anti-VEGF – salvano la vista, ma presentano limitazioni e potenziali rischi, soprattutto nei neonati. Una semplice strategia nutrizionale mirata al metabolismo neuronale retinico potrebbe rappresentare un delicato complemento o un "ponte" tra i trattamenti. I dati osservazionali nell'uomo sono indirettamente coerenti: bassi livelli di serina sono associati alla neovascolarizzazione maculare e il rimodellamento del pathway serina/glicina è stato descritto nella ROP e nella retinopatia diabetica. Questo lavoro aggiunge un nesso di causalità, sebbene in un modello.

Attenzione: per ora sono topi

• L'OIR è un modello, non una copia completa delle malattie umane; non è possibile effettuare una "traduzione" diretta delle dosi di serina agli esseri umani.
• L'integrazione sistemica di aminoacidi non è una "vitamina innocua": in alcune condizioni, un eccesso di aminoacidi/cambiamenti metabolici può avere effetti collaterali.
• Sono necessari studi clinici: regimi di sicurezza, finestre di efficacia (nei pretermine rispetto agli adulti con retinopatia diabetica), combinazione con anti-VEGF e impatto sul rimodellamento vascolare basale.

Cosa succederà adesso?

I passi successivi logici sono piccoli progetti pilota clinici con biomarcatori della funzione mitocondriale/profilo lipidico retinico, testando la serina in combinazione con le terapie esistenti e trovando "manopole molecolari" precise (lo stesso HMGB1) per un intervento mirato senza carico sistemico di aminoacidi.