Cellule staminali contro la sindrome di Down e l'Alzheimer: obiettivi comuni e approcci personalizzati

Gli scienziati della Tohoku Medical Megabank Organization presso l'Università di Tohoku (Giappone) hanno pubblicato una revisione completa degli attuali e promettenti approcci basati sulle cellule staminali per il trattamento della sindrome di Down (SD) e del morbo di Alzheimer (AD) su Stem Cell Research & Therapy. Nonostante le loro diverse eziologie – trisomia 21 nella SD e accumulo di β-amiloide e tau legato all'età nell'AD – entrambe le malattie sono caratterizzate da meccanismi simili di neuroinfiammazione, stress ossidativo e perdita di connessioni sinaptiche, il che le rende potenziali bersagli per le terapie cellulari.

Fonti di cellule staminali e loro potenziale

• Cellule staminali neurali (NSC). Sono in grado di differenziarsi in nuovi neuroni e astrociti. Nei modelli preclinici di diabete e Alzheimer, il trapianto di NSC ha prodotto

  • ripristino del numero di neuroni nell'ippocampo,
  • migliorare l'apprendimento e la memoria (migliorando le prestazioni nei test del labirinto),
  • riducendo il livello di citochine proinfiammatorie (TNF-α, IL-1β) del 40-60%.

• Cellule staminali mesenchimali (MSC). Attraverso la secrezione di fattori trofici (BDNF, GDNF) ed esosomi, riducono la neuroinfiammazione e stimolano la neurogenesi endogena. In modelli di pazienti affetti da Alzheimer, hanno confermato

  • riduzione delle placche amiloidi del 30-50%,
  • ripristino della densità sinaptica (PSD95, Sinaptofisina).

• Cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC). Derivate da cellule di pazienti affetti da diabete o Alzheimer, consentono la modellazione personalizzata della malattia, la sperimentazione di interventi terapeutici e, potenzialmente, la creazione di trapianti autocompatibili.

• Cellule staminali embrionali (ESC): dotate della massima plasticità, restano una fonte fondamentale per la ricerca di base, sebbene il loro utilizzo clinico sia limitato da standard etici.

Meccanismi terapeutici generali

1. Attività anti-amiloidogenica. Le cellule MSC e NSC stimolano la microglia e gli astrociti a fagocitare la β-amiloide, accelerandone la rimozione dal parenchima.
2. Modulazione della neuroinfiammazione. I fattori secreti dalle MSC riducono l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 e sopprimono la migrazione degli astrociti proinfiammatori (fenotipo A1).
3. Stimolazione della neurogenesi endogena. Le cellule staminali neurali (NSC) e i fattori di crescita delle MSC attivano i progenitori neuronali di riserva nella zona subventricolare e nell'ippocampo.
4. Effetto antiossidante. Gli esosomi delle MSC trasportano miRNA e proteine che aumentano l'espressione dei geni antiossidanti (NRF2, SOD2).

Fasi dello sviluppo clinico

• Malattia di Alzheimer.

  • Sono in corso le prime sperimentazioni cliniche di fase I/II su MSC e NSC, da cui è già emerso quanto segue:

    • una tendenza al miglioramento nei test cognitivi MMSE e ADAS-Cog del 10-15% dopo 6 mesi,
    • riduzione del livello di p-tau e β-amiloide nel liquido cerebrospinale.

• Sindrome di Down.

  • Finora, limitati agli studi preclinici sui modelli murini, le NSC trapiantate migliorano le prestazioni cognitive e riducono l'iperplasia microgliale.
  • Sono previsti i primi studi clinici pilota sulla somministrazione di MSC per valutare la sicurezza e l'impatto sulle funzioni neurologiche.

Sfide chiave e direzioni future

• Questioni etiche e normative nell'uso di ESC e iPSC.
• Rischio di tumori e rigetto immunitario, soprattutto con ESC.
• Standardizzazione dei protocolli: dosaggio, via di somministrazione (intracerebrale, intratecale), momento ottimale dell'intervento.
• Personalizzazione della terapia: combinazione delle informazioni genetiche del paziente (ad esempio il genotipo APOE nell'AD) e del tipo di cellule staminali per la massima efficacia.
• Approcci combinati: combinazione di trapianti cellulari con vaccinazione contro la proteina β-amiloide o inibitori della proteina chinasi τ.

La revisione evidenzia che, sebbene la sindrome di Down e il morbo di Alzheimer differiscano per cause, i loro meccanismi neurodegenerativi si sovrappongono e le cellule staminali stanno emergendo come uno strumento versatile per modularli. "La transizione dalla fase preclinica a quella clinica richiederà uno sforzo concertato da parte di neuroscienziati, genetisti ed esperti di etica", concludono gli autori. "Ma il potenziale per cambiare il corso di queste malattie è enorme".