Colesterolo di membrana: un nuovo bersaglio nel cancro del colon-retto

Il cancro del colon-retto (CRC) è spesso associato a mutazioni nel gene soppressore APC, che portano all'attivazione incontrollata della segnalazione Wnt e alla crescita tumorale. In una nuova revisione pubblicata su Trends in Pharmacological Sciences, Cho et al. descrivono in dettaglio come i difetti dell'APC determinino l'accumulo di colesterolo libero sulla membrana cellulare, che, alterando le proprietà fisico-chimiche del doppio strato lipidico, potenzia la segnalazione Wnt attraverso il mediatore chiave Dishevelled (Dvl) e il trascrittore β-catenina.

Cosa succede a livello della membrana?

1. Regolazione del colesterolo da parte dell'APC

   • L'APC normale è coinvolta nell'endocitosi e nell'utilizzo del colesterolo di membrana, mantenendone il livello ottimale.

   • Quando l'APC muta, questo controllo viene interrotto e il colesterolo libero in eccesso si accumula in alcune aree della membrana.

2. Sigillatura della membrana e localizzazione Dvl

   • L'aumento della percentuale di colesterolo rende la membrana più rigida e favorisce il raggruppamento dei microdomini in cui si trovano i siti di legame del recettore Wnt.

   • Dvl, un adattatore centrale nel percorso Wnt, si associa strettamente a questi domini, il che migliora la sua segnalazione alla β-catenina.

3. Trasduzione attivata

   • L'attivazione a lungo termine di Dvl aumenta i livelli di β-catenina citosolica, la sua traslocazione nel nucleo e l'inizio della trascrizione proliferativa, che stimola la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.

Evidenze sperimentali e strategie terapeutiche

• Organoidi e linee cellulari: quando trattati con specifici ligandi che rilasciano colesterolo o stabilizzatori di membrana, abbiamo osservato una diminuzione del clustering Dvl, un calo dell'attività della β-catenina e l'inibizione della crescita degli organoidi del CRC.
• Modelli murini: la somministrazione sistemica o locale di farmaci che spostano il colesterolo dai microdomini di membrana ha determinato un rallentamento del 40-60% della progressione del tumore senza tossicità significativa per i tessuti normali.

Vantaggi del nuovo approccio

1. Invece di colpire direttamente la β-catenina
   , le oncoproteine intracellulari, note ma difficili da raggiungere, vengono sostituite dal colesterolo di membrana, un bersaglio più facilmente accessibile.

2. Elevata selettività
   : grazie alla somministrazione locale (idrogel, liposomi), è possibile limitare l'effetto dei farmaci nella zona tumorale, evitando effetti sistemici.

3. Riposizionamento
   - Molti composti simili alle statine e stabilizzanti di membrana sono già approvati per altre indicazioni e possono essere rapidamente testati nella clinica del cancro del colon-retto.

Citazioni degli autori

"La perdita di APC non è solo un errore molecolare infantile del percorso Wnt, ma anche un fenomeno di membrana: l'eccesso di colesterolo libero determina la rigidità del doppio strato lipidico e aumenta l'attivazione locale di Dvl", spiega A. Erazo-Oliveras, autore principale della revisione.

"Colpire il colesterolo di membrana apre una nuova strada alla terapia di precisione del CRC: è molto più facile interferire con la composizione della membrana che cercare il nucleo della β-catenina", aggiunge V. Cho.

Prossimi passi

• Sperimentazioni cliniche: fase I/II per modulatori del colesterolo in combinazione con chemioterapia e immunoterapia.
• Individualizzazione del trattamento: stratificazione dei pazienti in base alla mutazione APC e allo stato del colesterolo di membrana per il massimo beneficio.
• Monitoraggio della sicurezza: studio degli effetti della modulazione del colesterolo a lungo termine sulle funzioni di altri tessuti.

Questa scoperta non solo spiega un nuovo aspetto meccanicistico dell'attivazione di Wnt nel cancro del colon-retto, ma apre anche la strada alla "terapia a membrana", in cui il colesterolo diventa il tallone d'Achille del tumore.