Il trapianto di midollo osseo di giovani può invertire i sintomi della malattia di Alzheimer

In uno studio recente pubblicato sulla rivista Science Advances, un team di ricercatori cinesi ha utilizzato modelli murini per esplorare la possibilità di ringiovanire il sistema immunitario attraverso il trapianto di midollo osseo da topi giovani, per rallentare l'invecchiamento immunitario e potenzialmente utilizzare questa tecnica come strategia terapeutica contro il morbo di Alzheimer.

Sempre più studi indicano il ruolo della disfunzione del sistema immunitario nella patogenesi della malattia di Alzheimer. È stato osservato che circa il 50% dei geni associati alla malattia di Alzheimer, come BIN1 (che codifica per la proteina adattatrice 1), CD33 (che codifica per l'antigene di superficie mieloide) e il recettore espresso sulle cellule mieloidi 2 (TREM2), sono coinvolti nei processi del sistema immunitario.

Il declino della funzione immunitaria correlato all'età si traduce in una riduzione della produzione di cellule immunitarie, una riduzione della diversità del repertorio immunitario e l'accumulo di cellule immunitarie disfunzionali, un fenomeno noto come senescenza immunitaria. Si ritiene che la senescenza immunitaria sia un fattore determinante dell'invecchiamento sistemico, incluso l'invecchiamento cerebrale, e aumenti la suscettibilità alle malattie degenerative legate all'età, come il morbo di Alzheimer. È quindi ipotizzabile che il ringiovanimento delle cellule immunitarie possa avere un effetto positivo nel rallentare la progressione del morbo di Alzheimer.

Nello studio attuale, i ricercatori hanno utilizzato topi transgenici affetti da Alzheimer di nove mesi e hanno trapiantato in essi midollo osseo di topi più giovani (di due mesi) affetti da Alzheimer. In un gruppo di controllo, i topi sono stati trapiantati con midollo osseo proveniente da topi simili di nove mesi.

I ricercatori hanno ipotizzato che le cellule staminali emopoietiche, che danno origine alle cellule immunitarie periferiche, presenti nel midollo osseo di giovani topi potessero ringiovanire le cellule immunitarie senescenti e fornire una potenziale strategia terapeutica contro il morbo di Alzheimer. Le cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) sono state caratterizzate per determinare i cambiamenti nell'espressione genica delle cellule immunitarie periferiche.

Gli studi dimostrano che le cellule linfoematopoietiche periferiche recuperano circa tre settimane dopo il trapianto di midollo osseo. Pertanto, i ricercatori hanno ipotizzato che gli effetti anti-Alzheimer sarebbero stati evidenti dopo tre settimane e hanno condotto test comportamentali come il labirinto a Y e il test del campo aperto per valutare la funzione cerebrale.

Le cellule staminali ematopoietiche (PBMC) sono state analizzate per valutare l'effetto del midollo osseo vecchio e giovane sulla composizione delle cellule immunitarie nei topi. Sono state determinate le proporzioni di linfociti B, linfociti T helper, linfociti T citotossici, monociti, macrofagi, cellule dendritiche, neutrofili, basofili e cellule natural killer.

Inoltre, sono stati eseguiti test come la fagocitosi dell'amiloide β e la fagocitosi dei detriti cellulari per valutare la funzione dei monociti. Sezioni cerebrali di topi eutanasizzati sono state colorate per analisi immunochimiche e test immunoistochimici. Le sezioni cerebrali sono state colorate per la presenza di placche di amiloide β e per la neurodegenerazione basata sull'apoptosi neuronale e sulla perdita e degenerazione dei neuriti.

Le sezioni cerebrali sono state utilizzate anche per l'analisi del volume cerebrale e per il Western blotting per la proteina amiloide β e il precursore dell'amiloide totale. Fattori infiammatori come interleuchina-10, interferone-γ e fattore di necrosi tumorale-α sono stati valutati mediante immunodosaggio enzimatico.

L'acido ribonucleico (RNA) totale estratto dai monociti è stato utilizzato per la reazione a catena della polimerasi a trascrittasi inversa quantitativa (qRT-PCR), mentre la microglia è stata utilizzata per il sequenziamento dell'RNA in massa. Inoltre, il proteoma plasmatico è stato valutato utilizzando la cromatografia liquida e la spettrometria di massa tandem.

I dati RNA-seq a singola cellula sono stati analizzati per l'identificazione del tipo di cellula e l'espressione genica differenziale, l'analisi della rete di regolazione dei fattori di trascrizione, la valutazione della comunicazione cellulare e l'arricchimento del percorso.

Lo studio ha scoperto che il trapianto di midollo osseo in giovani pazienti ha ridotto significativamente la neurodegenerazione, il carico di placche amiloidi e la neuroinfiammazione, e ha migliorato i deficit comportamentali osservati nei modelli murini anziani affetti da malattia di Alzheimer. Anche l'aumento della clearance della proteina β-amiloide ha contribuito al miglioramento dell'amiloidosi cerebrale.

I dati del sequenziamento dell'RNA a singola cellula hanno indicato che l'espressione di vari geni associati alla malattia di Alzheimer e all'invecchiamento è stata ripristinata in diversi tipi di cellule immunitarie dopo il trapianto di midollo osseo di giovani. Inoltre, i livelli circolanti di proteine secretorie correlate all'invecchiamento erano inferiori dopo il trapianto di midollo osseo.

I ricercatori hanno scoperto che, tra i geni differenzialmente espressi associati all'invecchiamento, i geni di rischio per la malattia di Alzheimer mostravano la massima espressione nei monociti. Poiché i monociti circolanti possono eliminare la proteina β-amiloide, la compromissione della fagocitosi della proteina β-amiloide da parte dei monociti, correlata all'età, può accelerare la formazione di placche. Pertanto, il ringiovanimento dei monociti, insieme ad altre cellule immunitarie, attraverso il trapianto di midollo osseo giovane, rappresenta una promettente strategia terapeutica.

In conclusione, i risultati dello studio supportano l'efficacia del trapianto di midollo osseo giovane nel ringiovanire le cellule immunitarie senescenti, con conseguente riduzione della neurodegenerazione in un modello murino di malattia di Alzheimer. Il miglioramento della funzionalità dei monociti ha portato a un aumento della clearance della proteina β-amiloide e a una riduzione della neuroinfiammazione.

Anche i deficit comportamentali osservati in un modello murino di malattia di Alzheimer in fase di invecchiamento sono migliorati in seguito al trapianto di midollo osseo da topi giovani. Nel complesso, questi risultati suggeriscono che il trapianto di midollo osseo da topi giovani sia una strategia promettente per il trattamento della malattia di Alzheimer.