Le mutazioni mitocondriali nelle uova non si accumulano con l'età

È noto da tempo che il numero di mutazioni del DNA mitocondriale (mtDNA) nei tessuti umani aumenta con l'età. Ma cosa succede negli ovociti, le cellule chiave per la trasmissione del mtDNA alla generazione successiva? Un nuovo studio pubblicato su Science Advances mostra che negli esseri umani non si verifica un aumento correlato all'età delle mutazioni del mtDNA negli ovociti, mentre le mutazioni aumentano nel sangue e nella saliva. Inoltre, gli ovociti mostrano evidenze di selezione purificante basata sulla frequenza allelica, che "spazza via" i cambiamenti potenzialmente dannosi.

Metodi di ricerca

Gli scienziati hanno sequenziato il mtDNA in singoli ovociti: sono stati analizzati 80 ovuli di 22 donne di età compresa tra 20 e 42 anni e i risultati sono stati confrontati con il mtDNA presente nel sangue e nella saliva delle stesse partecipanti. Hanno valutato l'eteroplasmia (la proporzione di copie mutanti del mtDNA) e la distribuzione delle mutazioni nel genoma per identificare segni di selezione, principalmente un deficit di mutazioni ad alta frequenza in regioni funzionalmente critiche.

Risultati chiave

• Nessuna tendenza all'età negli ovociti. A differenza del sangue e della saliva, dove i tassi di mutazione del mtDNA aumentano con l'età (di circa un terzo), non è stato rilevato alcun aumento negli ovociti umani.
• Selezione della frequenza allelica. Le mutazioni ad alta frequenza negli ovociti sono meno comuni nelle regioni del mtDNA funzionalmente importanti di quanto ci si aspetterebbe casualmente; quelle a bassa frequenza sono distribuite in modo più uniforme, segno dell'attività di selezione purificatrice.
• In contrasto con i tessuti somatici: nel sangue/saliva delle stesse donne, le mutazioni aumentano con l'età, sottolineando che la linea riproduttiva è protetta da meccanismi di controllo della qualità, a differenza delle cellule somatiche.

Interpretazione e conclusioni cliniche

Lo studio rafforza l'idea che esistano barriere biologiche nella linea germinale femminile umana contro l'accumulo di varianti mitocondriali pericolose, probabilmente dovute a una combinazione di un collo di bottiglia, di un'eliminazione selettiva dei mitocondri e/o di una selezione cellulare degli ovociti. In termini pratici, ciò significa che l'età materna avanzata non porta di per sé a un aumento a valanga delle mutazioni del mtDNA negli ovociti. Ciò non elimina i rischi legati all'età associati ad aneuploidie cromosomiche, ecc., ma riduce le preoccupazioni specifiche sulle mutazioni mitocondriali.

Commenti degli autori

• Messaggio chiave: a differenza del sangue e della saliva, le mutazioni del mtDNA non si accumulano con l'età negli ovociti delle donne; "il mtDNA negli ovociti umani è protetto dall'accumulo di mutazioni legate all'età", sottolineano gli autori. Questo è particolarmente rilevante poiché le persone "ritardano sempre più la gravidanza".
• In che modo vengono "protette" esattamente? Negli ovociti, le varianti ad alta frequenza (≥1%) sono significativamente meno comuni nelle regioni codificanti, mentre le varianti a bassa frequenza sono distribuite in modo più uniforme. Gli autori interpretano questo come una selezione purificante dipendente dalla frequenza che elimina le mutazioni potenzialmente dannose.
• Implicazioni pratiche: il monitoraggio riduce le preoccupazioni che l'età materna avanzata possa aumentare il rischio di trasmissione di mutazioni mitocondriali ai figli (ciò non annulla altri rischi legati all'età, come le aneuploidie) e può essere utilizzato nella consulenza riproduttiva.
• Limitazioni rilevate dagli autori: lo studio ha incluso 80 singoli ovociti di 22 donne di età compresa tra 20 e 42 anni; il campione e l'intervallo di età sono limitati e sono necessari un'espansione e una convalida indipendente.
• Contesto con i dati precedenti: gli autori notano una coerenza con i modelli dei primati: nei macachi, l'aumento delle mutazioni negli ovociti è stato osservato solo fino a circa 9 anni di età e poi non è aumentato, indicando meccanismi di difesa comuni della linea germinale.

Gli autori sottolineano che "le mutazioni non aumentano con l'età", in particolare negli ovociti, e che l'organismo impedisce attivamente la fissazione di varianti potenzialmente dannose – un altro argomento a favore dell'esistenza di meccanismi evolutivi per proteggere la linea germinale. Notano anche il contrasto: nei tessuti somatici (sangue, saliva), il carico mutazionale aumenta con l'età, mentre negli ovociti no, il che è importante per comprendere i rischi della gravidanza tardiva e l'ereditarietà delle malattie mitocondriali.