Le nanoparticelle di zinco attaccano le cellule tumorali sul fronte metabolico

Gli scienziati della Shenyang Pharmaceutical University (Cina) hanno pubblicato un'ampia analisi dell'uso dei nanomateriali a base di zinco nella lotta contro il cancro nella Teranostica, rivelando i loro meccanismi d'azione unici, gli esempi preclinici di successo e le principali sfide sulla strada verso la clinica.

Perché lo zinco?

Le cellule tumorali metabolizzano l'energia in un modo che migliora la glicolisi aerobica e favorisce una rapida crescita. Questo crea un eccesso di specie reattive dell'ossigeno (ROS) e costringe il tumore a sviluppare difese antiossidanti, principalmente glutatione (GSH), che gli consente di sopravvivere allo stress ossidativo.

Gli ioni Zn²⁺ possono interrompere questo adattamento a diversi livelli:

• Blocca gli enzimi chiave della glicolisi (gliceraldeide-3-fosfato deidrogenasi, lattato deidrogenasi) e gli enzimi del ciclo di Krebs,
• Interrompono la catena di trasporto degli elettroni dei mitocondri, aumentando la perdita di elettroni e la generazione di anioni superossido,
• Aumentare direttamente i livelli di ROS attraverso reazioni di riduzione dell'ossigeno mitocondriale e inibendo le metallotioneine, che normalmente legano Zn²⁺ e proteggono la cellula dall'ossidazione thno.org.

Tipi di nanomateriali e loro proprietà

Nanomaterial	Composto	Caratteristiche dell'azione
ZnO₂	perossido di zinco	Rilascio rapido di Zn²⁺ e ossigeno nell'ambiente acido del tumore; terapia gassosa
ZnO	ossido di zinco	Effetti fotocatalitici e fototermici sotto luce; genera ROS sotto irradiazione laser
ZIF-8	Imidazolato-Zn	Scaffold intelligente sensibile al pH per la somministrazione mirata di farmaci; auto-rilascia Zn²⁺
ZnS	solfuro di zinco	Migliora gli ultrasuoni (SDT) e la terapia fotodinamica promuovendo la formazione locale di ROS

Approcci multimodali

1. Chemioterapia: le nanoparticelle di zinco migliorano la penetrazione dei farmaci antitumorali danneggiando le membrane e sopprimendo gli enzimi di disintossicazione nel tumore.
2. Terapia fotodinamica (PDT): quando irradiate, le nanoparticelle di ZnO e ZIF-8 generano ROS, che uccidono le cellule tumorali vicine senza danneggiare i tessuti sani.
3. Sonodinamica (SDT): gli ultrasuoni attivano le nanoparticelle di ZnS, innescando una cascata di ROS e l'apoptosi.
4. Terapia gassosa: lo ZnO₂ si decompone nel microambiente tumorale, rilasciando ossigeno e riducendo l'ipossia, il che aumenta la sensibilità ai citostatici.
5. Immunomodulazione: Zn²⁺ attiva il percorso STING e MAPK nelle cellule dendritiche, migliorando l'infiltrazione dei linfociti T CD8⁺ e creando una memoria antitumorale.

Successi preclinici

• In un modello di carcinoma del colon, lo ZIF-8 caricato con cisplatino ha soppresso completamente la crescita del tumore nei topi senza tossicità sistemica.
• Nel melanoma, la combinazione di ZnO-PDT e inibitore PD-1 ha determinato una regressione completa dei linfonodi primari e distanti.
• Le nanoparticelle di ZnO₂ in combinazione con donatori di H₂O₂ hanno indotto un'esplosione locale di ROS e un arresto della crescita in un tumore al seno dipendente dagli estrogeni.

Problemi e prospettive

1. Sicurezza e biodegradazione: è necessario ridurre al minimo l'accumulo di zinco ionico nel fegato e nei reni e garantire una degradazione controllata delle nanoparticelle.
2. Standardizzazione della sintesi: per la comparabilità dei risultati sono necessari protocolli uniformi e un controllo rigoroso delle dimensioni, della forma e della superficie delle particelle.
3. Targeting: rivestimenti di PEG-SL o anticorpi sulla superficie per la somministrazione mirata al tumore e il bypass RES.
4. Traduzione clinica: la maggior parte dei dati finora raccolti è limitata ai modelli murini; sono necessari studi tossicologici e farmacocinetici su animali di grandi dimensioni e sperimentazioni di fase I sugli esseri umani.

Gli autori della revisione sottolineano che il successo delle nanoparticelle di zinco nei modelli preclinici è dovuto in gran parte alla loro azione "multi-armata": interruzione simultanea del metabolismo energetico tumorale, aumento dello stress ossidativo e attivazione dell'immunità antitumorale. Ecco alcuni passaggi chiave dell'articolo:

• "Le nanoparticelle di zinco sono in grado di attaccare simultaneamente i tumori su tre fronti: metabolico, ossidativo e immunitario, il che le rende uno strumento unico per i protocolli di terapia combinata", ha affermato il dott. Zhang, autore principale della revisione.
• "La sfida principale ora è sviluppare rivestimenti biocompatibili e sistemi di rilascio mirati che evitino l'accumulo di ioni di zinco nei tessuti sani e garantiscano un'attivazione mirata nel tumore", aggiunge il professor Li.
• "Vediamo un grande potenziale nell'abbinamento dei nanomateriali di Zn con l'immunoterapia: la loro capacità di migliorare la segnalazione STING e di attrarre le cellule T citotossiche potrebbe rappresentare un passo fondamentale verso il controllo a lungo termine del cancro", afferma il dott. Wang, coautore dello studio.

I nanomateriali di zinco aprono una nuova frontiera in oncologia, consentendo contemporaneamente l'interruzione del metabolismo energetico tumorale, l'aumento dello stress ossidativo e la stimolazione della risposta immunitaria. La loro diversità e flessibilità nei regimi terapeutici combinati li rendono uno strumento promettente per la prossima generazione di terapie antitumorali.