Lo studio sottolinea la necessità di terapie specifiche per tipo di cellula per l'HIV

I ricercatori dell'Università dell'Illinois hanno dimostrato l'importanza di colpire specifici tipi cellulari nel trattamento dell'HIV. Il loro studio, pubblicato sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, è uno dei primi a esaminare gli effetti differenziali o specifici per tipo cellulare della modulazione della latenza dell'HIV sulle cellule mieloidi, un tipo di cellula immunitaria prodotta nel midollo osseo.

Uno dei principali ostacoli all'eliminazione dell'infezione da HIV è la gestione della latenza, ovvero il periodo durante il quale una cellula infetta rimane dormiente e non può produrre virus. Le cellule HIV latenti si accumulano nell'organismo in luoghi noti come serbatoi. I serbatoi latenti sono problematici perché possono iniziare a produrre virus in qualsiasi momento.

L'eradicazione completa della malattia richiederebbe la rimozione di tutte le cellule latenti dall'organismo o una resistenza permanente agli stimoli di attivazione. Tuttavia, la riattivazione può essere innescata da una varietà di fattori, inclusi i segnali che indirizzano la differenziazione delle cellule mieloidi.

La regolazione della latenza dell'HIV nei macrofagi derivati dai monociti (MDM) può rappresentare un rischio per la disseminazione virale. La differenziazione dei monociti in macrofagi può innescare la riattivazione dell'HIV, promuovendo potenzialmente la disseminazione virale nei tessuti (in alto a sinistra). Un candidato clinico, l'Auranofin, riduce il DNA virale nel sangue e promuove la latenza dell'HIV nei linfociti T e nei monociti, ma causa la riattivazione dell'HIV negli MDM (in basso a sinistra). Negli MDM, ipotizziamo che l'inibizione di TrxR da parte di Auranofin porti all'accumulo di specie reattive dell'ossigeno (ROS), che induce l'attivazione di NF-κB e del promotore LTR dell'HIV (a destra). L'inibizione di TrxR riduce potenzialmente la riduzione del substrato, consentendo alla proteina Tat di rimanere preferenzialmente ossidata, dove può legarsi a TAR e iniziare la trascrizione dell'HIV. Fonte: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Per anni, la ricerca sulla cura dell'HIV si è concentrata su due approcci noti come "shock and kill" e "block and lock". Il primo agisce in combinazione con la terapia antiretrovirale per attivare le cellule latentemente infette e ucciderle tramite apoptosi, o morte cellulare programmata, mentre il secondo costringe le cellule infette a uno stato di latenza profonda da cui non possono riattivarsi spontaneamente.

La ricerca su queste tecniche si è tradizionalmente concentrata su un tipo di globuli bianchi chiamati linfociti T, che rappresentano il bersaglio primario dell'infezione da HIV. Tuttavia, i reservoir latenti sono costituiti da più di semplici linfociti T; contengono infatti decine di tipi cellulari diversi, ognuno con i propri modelli unici di espressione genica dell'HIV.

"Esiste un'enorme diversità di cellule, anche all'interno di una singola linea cellulare", ha affermato Collin Kieffer, professore associato di microbiologia e autore dello studio. "La variabilità della risposta in questi serbatoi aumenta con ogni nuovo tipo cellulare."

Alexandra Blanco, una studentessa laureata del laboratorio di Kieffer, voleva studiare tipi cellulari che erano stati trascurati dalla ricerca tradizionale sull'HIV. Concentrandosi sulle cellule mieloidi, ha creato una libreria di cloni contenente 70 popolazioni di monociti latentemente infetti. Blanco ha quindi analizzato le popolazioni clonali e le loro risposte all'attivazione. Le risposte variavano ampiamente, evidenziando la grande diversità all'interno di un singolo tipo cellulare.

Questa osservazione ha sollevato una nuova domanda: diversi tipi cellulari hanno davvero risposte diverse ai trattamenti per la latenza dell'HIV? In effetti, i loro risultati hanno mostrato che alcune terapie per la latenza dell'HIV possono promuovere la latenza nei linfociti T e nei monociti, mentre possono invertirla nei macrofagi.

"Non tutte le cellule del corpo sono uguali", ha detto Kieffer. "Quindi è logico che non tutte le cellule infette rispondano al virus allo stesso modo."

Il loro articolo sottolinea la necessità che i futuri trattamenti per l'HIV prendano in considerazione tutti i tipi di cellule e il modo in cui ciascuna cellula potrebbe rispondere a potenziali terapie.

Le loro scoperte si basano sulla ricerca di Roy Dar, un ex professore di bioingegneria dell'Illinois, il cui laboratorio ha studiato l'eterogeneità nell'espressione genetica dell'HIV.

"Lui ha iniziato, noi lo abbiamo preso in mano e lo abbiamo portato dove è oggi", ha detto Kieffer. "Quindi la collaborazione ha davvero dato il via a questi risultati. Ha aperto una nuova direzione per il nostro laboratorio e ne siamo davvero entusiasti."

Un'ulteriore e inaspettata scoperta emersa dall'analisi di Blanco ha rivelato cambiamenti nelle dimensioni e nella forma delle cellule in risposta all'infezione, suggerendo che l'HIV può alterare la morfologia cellulare. Il prossimo obiettivo di Blanco è identificare i meccanismi biologici alla base di questi cambiamenti fenotipici.

Kieffer e i membri del suo laboratorio non vedono l'ora di riprodurre i loro risultati, ottenuti principalmente su una linea cellulare, su cellule primarie. Riprodurre i risultati in un modello più simile all'uomo migliorerebbe la rilevanza clinica dello studio, ha spiegato Kieffer.

"Vorremmo effettuare screening più ampi su linfociti T, monociti e macrofagi per identificare potenziali farmaci che potrebbero funzionare su tutti questi tipi di cellule", ha detto Blanco. "Potremmo trovare ancora più molecole che non si comportano in modo specifico per ogni tipo di cellula."