Medicina mRNA per il cuore: dalla crescita dei vasi dopo un infarto all'editing del genoma

In una revisione pubblicata su Theranostics, cardiologi cinesi e internazionali hanno riassunto i risultati attuali e le prospettive per l'uso della terapia a mRNA modificato in cardiologia. La piattaforma a mRNA consente la rapida produzione di proteine mirate direttamente nei tessuti desiderati, senza il rischio di integrazione nel genoma, rendendola uno strumento ideale per la rigenerazione miocardica, la riduzione del colesterolo, la lotta alla fibrosi e persino l'editing genomico.

1. Recupero dopo un infarto

• mRNA-VEGF-A: la somministrazione diretta di mRNA confezionato in LNP che codifica il fattore di crescita endoteliale vascolare A nella zona dell'infarto nei topi e nei maiali ha indotto una significativa angiogenesi (crescita di nuovi capillari) e ha migliorato la perfusione miocardica entro 7-14 giorni.
• Riduzione della massa infartuata: i cardiomiociti attorno alla cicatrice hanno mostrato una riduzione dell'apoptosi e una maggiore proliferazione, con conseguente riduzione del 30-40% dell'area infartuata rispetto ai controlli.

2. Combattere l'aterosclerosi e l'ipercolesterolemia

• Inibitori di mRNA-PCSK9: l'uso di mRNA rilasciati da LNP che producono piccoli anticorpi o frammenti di anticorpi a catena singola contro PCSK9 ha ridotto la PCSK9 plasmatica di >85% e il colesterolo LDL del 60-70% nei modelli preclinici.
• Vantaggi rispetto ai monoclonali: una singola somministrazione della formula mRNA ha mantenuto l'effetto per più di 4 settimane ed ha eliminato la necessità di costose iniezioni ogni 2-4 settimane.

3. Trattamento e prevenzione dell'insufficienza cardiaca

• MRNA antifibrotico: LNP-mRNA-FAP (proteina fibroblastica attiva) nei modelli murini di infarto del miocardio ha soppresso l'attivazione dei fibroblasti cardiaci, rallentando la formazione di tessuto cicatriziale.
• mRNA-microRNA (miR-499): l'mRNA che codifica miR-499 ha ridotto l'apoptosi dei cardiomiociti e attivato le vie di fosforilazione ossidativa, migliorando significativamente la contrattilità cardiaca e la sopravvivenza degli animali.

4. Editing genomico per la correzione a lungo termine

• VERVE-101: Si tratta di una base CRISPR/Cas (editing di adenina) confezionata in LNP contro la PCSK9 nel fegato. Nei primati preclinici, una singola infusione ha determinato un editing genetico della PCSK9 superiore al 90% e una riduzione del 70% del colesterolo LDL, con effetti duraturi per almeno 6 mesi.
• Sicurezza: non sono state osservate mutazioni off-target significative o reazioni tossiche sistemiche, il che indica una maggiore accuratezza delle formule di mRNA per l'editing delle basi.

Sottigliezze tecniche

• Ottimizzazione dell'mRNA: l'uso di pseudouridina e acetil-5-metilcitidina aumenta la stabilità e riduce l'immunogenicità; la personalizzazione di 5'-caps e UTR migliora la traduzione.
• Vettori: nanoparticelle lipidiche con un rapporto ottimale di lipidi ionici, fosfolipidi e lipidi PEG garantiscono un'elevata efficienza di distribuzione ai cardiomiociti o al fegato.
• Controllo della dose e della tempistica dell'espressione: i farmaci a mRNA producono un'"esplosione" di espressione per 48-72 ore, dopodiché i livelli proteici diminuiscono rapidamente, riducendo i rischi di cambiamenti a lungo termine nelle cellule.

Commenti degli autori

"La terapia mRNA apre la strada a un livello completamente nuovo di precisione e flessibilità in cardiologia, dalla riapertura dei vasi sanguigni alla modifica dei geni", ha affermato il dott. Fanli Peng, autore principale della revisione.

"Le sfide principali sono garantire una somministrazione sostenibile e sicura di dosi ripetute, nonché aumentare la produzione secondo gli standard GMP", aggiunge il coautore Prof. Yun Zhang.

Prospettive per la traduzione clinica

• Sperimentazioni cliniche: sono già previste sperimentazioni di fase I/II per mRNA-VEGF-A nell'insufficienza cardiaca refrattaria e per LNP-mRNA-PCSK9 nell'ipercolesterolemia.
• Strategie di combinazione: possibilità di combinare la terapia a mRNA con farmaci tradizionali a piccole molecole o cellule staminali per effetti sinergici.
• Medicina personalizzata: adattamento rapido delle sequenze di codifica dell'mRNA ai profili genetici individuali dei pazienti.

La piattaforma MRNA promette di diventare un "costruttore" universale in cardiologia, consentendo alle stesse tecnologie di base di risolvere un'ampia gamma di malattie cardiovascolari, dall'angiogenesi all'editing genomico regolato.