Terapia genica PSAT1: una svolta nella rigenerazione miocardica dopo infarto acuto

Gli scienziati del RIKEN (Giappone), dell'Università di Kyoto e dell'Università di Stanford stanno svelando un potente protocollo di rigenerazione cardiaca in Teranostica: una singola somministrazione di RNA modificato da PSAT1 (modRNA) o di un vettore AAV con il gene della fosfoserina aminotransferasi 1 (PSAT1) nell'area infartuata del cuore attiva la sintesi endogena della serina, che porta alla proliferazione dei cardiomiociti, alla neovascolarizzazione e a un significativo miglioramento della funzione ventricolare sinistra.

Perché PSAT1?

Dopo l'infarto, i cardiomiociti adulti perdono quasi completamente la loro capacità di dividersi e l'area cicatriziale si riempie di tessuto connettivo, con conseguente riduzione della funzione di pompa. PSAT1 catalizza il primo passaggio limitante della via di sintesi della serina (SSP) a partire dall'intermedio glicolitico 3-fosfoglicerato. La serina è un substrato chiave per il metabolismo monoatomico, la sintesi dei nucleotidi e la protezione contro lo stress ossidativo mediata dal glutatione.

Modello preclinico del topo

1. Induzione dell'infarto: occlusione dell'arteria coronaria discendente anteriore sinistra (LAD) nei topi C57BL/6.

2. Somministrazione della terapia: singola somministrazione nella zona peri-infartuale

   • PSAT1-modRNA (decadimento rapido, nessuna integrazione genomica)

   • AAV9-PSAT1 (espressione a lungo termine)

3. Verifica dell'espressione: i livelli massimi di PSAT1 sono stati osservati a 24–48 ore (modRNA) o 7–14 giorni (AAV9) mediante Western blot e immunofluorescenza.

4. Risultati dopo 4-6 settimane:

   • Proliferazione dei cardiomiociti: le cellule Ki67⁺/cTnT⁺ sono aumentate di 2,5 volte nella zona di confine della cicatrice (p<0,001).

   • Funzione LV: frazione di eiezione (FE) aumentata dal 35% al 50-52% (controllo – 38%).

   • Dimensioni della cicatrice: area del tessuto connettivo ridotta del 40% (tricromica di Masson, p<0,001).

   • Nuova vascolarizzazione: densità capillare CD31⁺ aumentata del 60% nell'area di trattamento.

Conferma in un modello suino

1. Modello mini-pig: occlusione acuta della LAD nei mini-pig dello Yucatan.
2. AAV9-PSAT1: somministrazione di una singola dose al miocardio durante la rivascolarizzazione (simile allo stent).
3. Risultati dopo 8 settimane:

• L'EF è aumentato del 12% (dal 30% al 42%).
• La cicatrice è stata ridotta del 25%.
• Sicurezza: non sono state rilevate aritmie, infiammazioni fuori bersaglio o risposte immunitarie al vettore.

Parti meccaniche

• La metabolomica ha mostrato:

  • Aumento del 45% della serina e del glutatione nei cardiomiociti.

  • Riduzione delle ROS del 35%, che protegge le cellule dall'apoptosi.

• ScRNA-seq della zona di confine:

  • Aumento dell'espressione di Ccnd1, Mki67, Aurkb (marcatori proliferativi).

  • Attivazione di Vegfa, Angpt2 (angiogenesi).

• L'eliminazione di PSAT1 tramite CRISPR nei cardiomiociti ha annullato tutti gli effetti terapeutici, confermando la specificità.

Dichiarazioni degli autori

"PSAT1 apre la strada alla divisione dei cardiomiociti, ripristinando la funzionalità cardiaca persa dopo un infarto", afferma il Dott. Tsuji Masahiro.
"Il modello suino dimostra l'applicabilità clinica: AAV9-PSAT1 può essere somministrato contemporaneamente alla rivascolarizzazione senza aggiungere complessità significativa alla procedura", aggiunge il Prof. Li Chen di Stanford.

Prospettive per la traduzione clinica

1. Fase I: valutazione della sicurezza e del dosaggio di PSAT1-modRNA nei pazienti con STEMI acuto nelle prime 24-72 ore dopo la rivascolarizzazione.
2. Fase II/III: Confronto di AAV9-PSAT1 con il controllo per il miglioramento della frazione d'eiezione (EF), riduzione delle cicatrici e ricoveri ripetuti.
3. Biomarcatori di risposta: livelli plasmatici di serina/glutatione, CM-MRI del volume dell'infarto, marcatori di apoptosi nelle biopsie.

Conclusione

Questo studio dimostra un nuovo approccio genico-metabolico alla rigenerazione cardiaca: l'attivazione transitoria della sintesi di serina tramite PSAT1 consente ai cardiomiociti adulti di rientrare nel ciclo cellulare, espandere la rete capillare e ripristinare la funzionalità dopo l'infarto. Le terapie geniche e modRNA che prendono di mira PSAT1 promettono di cambiare il paradigma del trattamento dell'infarto miocardico acuto, riducendo la cicatrizzazione e il rischio di insufficienza cardiaca.