Una nuova tecnologia molecolare prende di mira i tumori e 'silenzia' due oncogeni difficili da curare

I ricercatori del Lineberger Comprehensive Cancer Center dell'Università della Carolina del Nord hanno sviluppato una molecola "due in uno" in grado di disattivare simultaneamente due geni tumorali estremamente difficili da colpire, KRAS e MYC, e di somministrare direttamente i farmaci ai tumori che li esprimono. Questa scoperta è particolarmente promettente per il trattamento di tumori storicamente difficili da trattare.

La nuova tecnologia si basa su una composizione unica di molecole di interferenza inversa dell'RNA (RNAi) che hanno dimostrato una notevole capacità di co-silenziare il gene KRAS mutato e il gene MYC sovraespresso. L'interferenza dell'RNA è un processo cellulare in cui piccoli RNA interferenti (siRNA) disattivano selettivamente, o "silenziano", i geni mutati. Il co-silenziamento ha portato a un miglioramento fino a 40 volte nell'inibizione della vitalità delle cellule tumorali rispetto all'utilizzo di singoli siRNA.

I risultati di laboratorio sono stati pubblicati sul Journal of Clinical Investigation.

"Colpire due oncogeni simultaneamente è come attaccare contemporaneamente due dei punti deboli del cancro, il che ha un potenziale enorme", ha affermato Chad W. Pecot, MD, autore corrispondente dell'articolo e professore di medicina presso la UNC School of Medicine. "La nostra molecola inversa rappresenta la prova di concetto per il silenziamento duale di KRAS e MYC nel cancro ed è una strategia molecolare innovativa per colpire non solo questi due geni, ma due geni a scelta, il che è molto promettente".

KRAS e MYC mutati possono promuovere e sostenere congiuntamente la progressione aggressiva del tumore attraverso molteplici meccanismi, tra cui la stimolazione dell'infiammazione, l'attivazione dei percorsi di sopravvivenza delle cellule tumorali e la soppressione della morte cellulare.

Le mutazioni di KRAS sono presenti in quasi il 25% di tutte le neoplasie umane e sono comuni in alcuni dei tumori più comuni. MYC è anche considerato un oncogene chiave ed è disfunzionale in circa il 50-70% dei tumori. Diversi studi hanno dimostrato che l'inattivazione di MYC sopprime significativamente la progressione tumorale, rendendolo un bersaglio terapeutico molto interessante.

"MYC sembra essere quasi importante quanto KRAS, eppure non esistono farmaci efficaci che prendano di mira MYC", ha affermato Pecot, co-responsabile del Lineberger Cancer Therapy Program e direttore dell'RNA Discovery Center presso l'UNC. "Il nostro studio è uno dei primi a caratterizzare in modo approfondito le implicazioni terapeutiche del targeting simultaneo di entrambi i geni. Abbiamo anche creato la prima molecola 'due in uno' in grado di silenziare sia KRAS che MYC".

Poiché la maggior parte dei tumori si basa su molteplici mutazioni genetiche, o fattori scatenanti, per sopravvivere, la tecnologia è particolarmente preziosa per colpire simultaneamente due fattori scatenanti chiave. Ha un potenziale particolare quando entrambi i bersagli, come MYC e KRAS, sono fondamentali per la capacità di una cellula tumorale di sopravvivere, ma storicamente sono stati difficili da colpire con i farmaci. Pecot ha osservato che le caratteristiche progettuali uniche consentono già di pensare al silenziamento simultaneo di tre bersagli. "Le possibilità sono infinite", afferma.

Questa scoperta si basa su un risultato correlato del laboratorio di Pecot, pubblicato a giugno su Cancer Cell, che descriveva un meccanismo per indirizzare un farmaco verso una variante specifica di KRAS, nota come KRAS G12V. Ora Pecot e i suoi colleghi hanno sviluppato una molecola di RNAi in grado di sopprimere tutte le mutazioni di KRAS riscontrate nel cancro.

Sebbene questo approccio più ampio sia meno specifico del metodo precedente che prende di mira KRAS G12V, ha il potenziale per trattare un gruppo di pazienti molto più ampio, compresi quelli con le mutazioni KRAS più comuni nei tumori del polmone, del colon e del pancreas. Secondo l'American Cancer Society, questi tumori rappresenteranno, nel complesso, quasi mezzo milione di nuovi casi negli Stati Uniti quest'anno.

"Nel complesso, questo è un altro ottimo esempio di terapia a RNA sviluppata presso l'UNC attraverso l'RNA Discovery Center", ha affermato Pecot. "Questi progressi potrebbero dare una vera speranza ai pazienti affetti da tumori correlati al gene KRAS".