Una nuova terapia provoca la perdita di peso nei topi prendendo di mira il centro dell’appetito

Un articolo innovativo su Nature descrive una nuova e promettente terapia per l'obesità che porta a una maggiore perdita di peso nei topi rispetto ai farmaci esistenti. L'approccio prevede la fornitura di molecole al centro dell'appetito del cervello e l'influenza sulla neuroplasticità del cervello.

"Credo che i farmaci oggi disponibili sul mercato costituiscano la prima generazione di farmaci dimagranti. Ora abbiamo sviluppato un nuovo tipo di farmaco dimagrante che influisce sulla plasticità cerebrale e sembra essere molto efficace."

Questo è secondo il professore associato e leader del gruppo Christoffer Clemmensen del Centro per la ricerca metabolica di base della Fondazione Novo Nordisk dell'Università di Copenaghen, autore senior del nuovo studio pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature.

Nello studio, Christoffer Clemmensen e i suoi colleghi dimostrano un nuovo utilizzo dell'ormone dimagrante GLP-1. Il GLP-1 può essere utilizzato come "cavallo di Troia" per fornire una molecola specifica nel cervello dei topi, dove influisce con successo sulla plasticità cerebrale e porta alla perdita di peso.

"L'effetto del GLP-1 in combinazione con queste molecole è molto forte. In alcuni casi, i topi perdono il doppio del peso rispetto ai topi trattati solo con GLP-1", afferma Clemmensen.

Ciò significa che i futuri pazienti potrebbero ottenere lo stesso effetto con un dosaggio inferiore. Inoltre, il nuovo farmaco potrebbe diventare un'alternativa per coloro che non rispondono bene ai farmaci dimagranti esistenti.

"I nostri studi sui topi mostrano effetti collaterali simili a quelli sperimentati dai pazienti trattati con gli attuali farmaci dimagranti, inclusa la nausea. Ma poiché il farmaco è così efficace, potremmo essere in grado di abbassare il dosaggio e quindi ridurre alcuni effetti collaterali in futuro, anche se non sappiamo ancora come reagiranno le persone a questo farmaco," aggiunge.

La sperimentazione del nuovo farmaco dimagrante è ancora nella cosiddetta fase preclinica, che si basa su studi con cellule e animali da esperimento. Il prossimo passo sono gli studi clinici che coinvolgono gli esseri umani.

"Sappiamo già che i farmaci basati sul GLP-1 possono portare alla perdita di peso. La molecola che abbiamo associato al GLP-1 influenza il cosiddetto sistema neurotrasmettitore glutammatergico, e infatti altri studi sull'uomo suggeriscono che questa famiglia di composti ha un potenziale significativo per la perdita di peso è l'effetto che otteniamo quando combiniamo questi due composti in un unico farmaco", sottolinea Clemmensen.

Il farmaco deve essere sottoposto a tre fasi di studi clinici che coinvolgono esseri umani. Secondo Clemmensen potrebbero volerci otto anni prima che il farmaco sia disponibile sul mercato.

Il cervello protegge dall'eccesso di peso corporeo Clemmensen e i suoi colleghi si sono interessati alle molecole utilizzate per trattare la depressione cronica e il morbo di Alzheimer.

Queste molecole bloccano un recettore proteico chiamato recettore NMDA, che svolge un ruolo chiave nei cambiamenti a lungo termine nella connettività cerebrale e ha ricevuto attenzione scientifica nei campi dell'apprendimento e della memoria. I farmaci che prendono di mira questi recettori rafforzano e/o indeboliscono specifiche connessioni nervose.

"Questa famiglia di molecole può avere effetti permanenti sul cervello. Gli studi hanno dimostrato che anche trattamenti relativamente poco frequenti possono portare a cambiamenti duraturi nella patologia cerebrale. Nel nostro lavoro osserviamo anche segni molecolari di neuroplasticità, ma in questo caso in nel contesto della perdita di peso", spiega.

Il corpo umano si è evoluto per proteggere un determinato peso corporeo e massa grassa. Da una prospettiva evolutiva, questo è stato probabilmente a nostro vantaggio, poiché significava che potevamo sopravvivere a periodi di scarsità di cibo. Oggi, la carenza di cibo non è un problema in gran parte del mondo, dove un numero crescente di popolazione soffre di obesità.

"Oggi, più di un miliardo di persone in tutto il mondo hanno un indice di massa corporea pari o superiore a 30. Ciò rende sempre più importante lo sviluppo di farmaci che aiutino a gestire questa malattia e aiutino l'organismo a mantenere un peso inferiore. Dedichiamo molto energia a questo argomento nella nostra ricerca", afferma Clemmensen.

Il cavallo di Troia fornisce modulatori della neuroplasticità ai neuroni che regolano l'appetito. Sappiamo che i farmaci basati sull'ormone intestinale GLP-1 colpiscono efficacemente una parte del cervello che è fondamentale per la perdita di peso, il centro di controllo dell'appetito.

"La cosa interessante, a livello cellulare, di questo nuovo farmaco è che combina GLP-1 e molecole che bloccano il recettore NMDA. Utilizza il GLP-1 come cavallo di Troia per fornire queste piccole molecole esclusivamente ai neuroni, che influenzare il controllo dell’appetito. Senza GLP-1, le molecole che prendono di mira il recettore NMDA influenzerebbero l’intero cervello e quindi non sarebbero specifiche”, afferma il postdoc Jonas Petersen del gruppo di Clemmensen, che è il primo autore dello studio e il chimico che ha sintetizzato le molecole.

I farmaci non specifici sono spesso associati a gravi effetti collaterali, come precedentemente osservato nei farmaci per il trattamento di varie condizioni neurobiologiche.

"Molti disturbi cerebrali sono difficili da trattare perché i farmaci devono attraversare quella che viene chiamata la barriera emato-encefalica. Mentre le grandi molecole come i peptidi e le proteine hanno tipicamente difficoltà ad accedere al cervello, molte piccole molecole hanno accesso illimitato all'intero cervello" Abbiamo approfittato dell'accesso specifico del GLP-1 al centro di controllo dell'appetito nel cervello per fornire una di queste sostanze che altrimenti sarebbero non specifiche," spiega Clemmensen e aggiunge:

"In questo studio ci siamo concentrati sull'obesità e sulla perdita di peso, ma in realtà si tratta di un approccio completamente nuovo per somministrare farmaci a parti specifiche del cervello. Spero quindi che la nostra ricerca possa aprire la strada a una classe di farmaci completamente nuova per trattare queste condizioni.", come malattie neurodegenerative o disturbi mentali."