Nanomateriali che imitano le proteine potrebbero trattare le malattie neurodegenerative

Un nuovo nanomateriale che imita il comportamento delle proteine potrebbe diventare un trattamento efficace per il morbo di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative. Questo nanomateriale altera l'interazione tra due proteine chiave nelle cellule cerebrali, il che potrebbe avere un potente effetto terapeutico.

I risultati innovativi, recentemente pubblicati sulla rivista Advanced Materials, sono stati resi possibili grazie alla collaborazione tra scienziati dell'Università del Wisconsin-Madison e ingegneri dei nanomateriali della Northwestern University.

Il lavoro si concentra sulla modifica dell'interazione tra due proteine che si ritiene siano coinvolte in malattie come l'Alzheimer, il Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

La prima proteina si chiama Nrf2, un tipo specifico di proteina chiamata fattore di trascrizione che attiva e disattiva i geni all'interno delle cellule.

Una delle funzioni importanti di Nrf2 è il suo effetto antiossidante. Sebbene diverse malattie neurodegenerative derivino da diversi processi patologici, sono accomunate dagli effetti tossici dello stress ossidativo sui neuroni e altre cellule nervose. Nrf2 combatte questo stress tossico nelle cellule cerebrali, aiutando a prevenire lo sviluppo di malattie.

Il professor Jeffrey Johnson della facoltà di farmacia dell'Università del Wisconsin-Madison, insieme alla moglie Delinda Johnson, scienziata senior della facoltà, studia da decenni Nrf2 come un promettente bersaglio per il trattamento di malattie neurodegenerative. Nel 2022, i Johnson e i loro colleghi hanno scoperto che l'aumento dell'attività di Nrf2 in un certo tipo di cellula cerebrale, gli astrociti, aiuta a proteggere i neuroni nei modelli murini di Alzheimer, con conseguente significativa riduzione della perdita di memoria.

Sebbene ricerche precedenti suggerissero che l'aumento dell'attività di Nrf2 potrebbe essere la base per il trattamento del morbo di Alzheimer, gli scienziati hanno avuto difficoltà a colpire efficacemente questa proteina nel cervello.

"È difficile far entrare i farmaci nel cervello, ma è stato anche molto difficile trovare farmaci che attivino Nrf2 senza molti effetti collaterali", afferma Jeffrey Johnson.

E ora è apparso un nuovo nanomateriale. Noto come polimero proteico (PLP), questo materiale sintetico è progettato per legarsi alle proteine come se fosse una proteina stessa. Questo simulatore su scala nanometrica è stato creato da un team guidato dal professore di chimica Nathan Giannekshi della Northwestern University e membro dell'International Institute of Nanotechnology dell'università.

Giannecchi ha progettato diversi PLP per colpire proteine diverse. Questo particolare PLP è strutturato per alterare l'interazione tra Nrf2 e un'altra proteina chiamata Keap1. L'interazione di queste proteine, o pathway, è un bersaglio ben noto per il trattamento di molte condizioni, poiché Keap1 controlla quando Nrf2 risponde e combatte lo stress ossidativo. In condizioni normali, Keap1 e Nrf2 sono legati, ma quando è stressato, Keap1 rilascia Nrf2 per svolgere la sua funzione antiossidante.

"È stato proprio nel corso della conversazione che Nathan e i suoi colleghi di Grove Biopharma, una startup focalizzata sul targeting terapeutico delle interazioni proteiche, hanno menzionato a Robert che stavano progettando di prendere di mira Nrf2", afferma Johnson. "E Robert disse: 'Se hai intenzione di farlo, potresti chiamare Jeff Johnson.'"

Presto, i Johnson e Giannenchi iniziarono a discutere la possibilità di fornire al laboratorio dell'Università del Wisconsin-Madison le cellule cerebrali modello murino necessarie per testare il nanomateriale di Giannenchi.

Jeffrey Johnson afferma di essere stato inizialmente un po' scettico nei confronti dell'approccio PLP, data la sua scarsa familiarità con esso e la difficoltà generale di colpire con precisione le proteine nelle cellule cerebrali.

"Ma poi uno degli studenti di Nathan è venuto qui e l'ha usato sulle nostre cellule e, cavolo, ha funzionato davvero bene," dice. "Poi abbiamo approfondito."

Lo studio ha scoperto che il PLP di Giannenchi era altamente efficace nel legarsi a Keap1, liberando Nrf2 per accumularsi nei nuclei cellulari, migliorando la sua funzione antiossidante. È importante sottolineare che lo ha fatto senza causare gli effetti collaterali indesiderati che hanno afflitto altre strategie di attivazione di Nrf2.

Mentre questo lavoro è stato svolto su cellule in coltura, Johnson e Giannenchi ora pianificano di condurre studi simili su modelli murini di malattie neurodegenerative, una strada di ricerca che non si aspettavano di intraprendere ma che ora sono entusiasti di perseguire.

"Non abbiamo esperienza nel campo dei biomateriali", afferma Delinda Johnson. "Quindi, ottenere questo dalla Northwestern e poi sviluppare ulteriormente il lato biologico qui all'Università del Wisconsin dimostra che questo tipo di collaborazioni sono davvero importanti."