Effetto delle droghe sul feto

Il problema di valutare i possibili effetti negativi dei farmaci sul feto è uno dei più difficili quando si ha a che fare con la farmacoterapia sicura, sia prima che durante la gravidanza. Secondo la letteratura, attualmente dal 10 al 18% dei bambini nati ha qualche deviazione nello sviluppo. In 2/3 casi di anomalie congenite, il fattore eziologico sottostante, di regola, non può essere stabilito. Si ritiene che questi siano effetti combinati (anche medicinali) e, soprattutto, disturbi genetici e altri difetti dell'apparato ereditario. Tuttavia, non meno del 5% delle anomalie viene stabilito dalla loro relazione causale diretta con l'uso di droghe durante la gravidanza.

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La storia di studiare gli effetti delle droghe sul feto

Nei primi 60-zioni del XX secolo, quando l'Europa è nata quasi 10 000 bambini con focomelia è stato dimostrato che le deformità rapporto del ricevimento durante la gravidanza tranquillante talidomide, vale a dire si è stabilito che teratogenesi droga. È caratteristico che gli studi preclinici di questo farmaco, eseguiti su diverse specie di roditori, non hanno rivelato un effetto teratogeno. Pertanto, attualmente, gli sviluppatori di nuovi farmaci in assenza di materiale embriotossico, teratogeno e embrionale nell'esperimento ancora preferiscono non raccomandare l'uso durante la gravidanza per confermare la completa sicurezza del farmaco dopo un'analisi statistica del suo uso da gravidanza,

Alla fine del 60-X di è stato stabilito che la teratogenesi di droga, che indossava un carattere diverso. È stato determinato che molti casi di cancro vaginale a cellule squamose in adolescenza e la giovane età sono registrati nelle ragazze le cui madri durante la gravidanza ha preso dietilstilbestrolo - una struttura di droga sintetica non steroideo con un effetto estrogeno pronunciato. In un'ulteriore rivelato che oltre tumori tali bambine spesso rilevare varie anomalie degli organi genitali (o T-shaped utero, a forma di sella uterina ipoplasia, stenosi cervicale), mentre il farmaco feto maschio causato lo sviluppo di cisti dell'epididimo, loro ipoplasia e criptorchidismo periodo postnatale. In altre parole, è stato dimostrato che gli effetti collaterali del consumo di droga durante la gravidanza possono essere registrati non solo nel feto e il neonato, ma sviluppano anche dopo un periodo sufficientemente lungo di tempo.

Alla fine degli anni '80 - primi 90-zioni nello studio sperimentale delle caratteristiche di effetti sul feto di una serie di ormoni (prime - progestinici di sintesi, e poi alcuni glucocorticoidi), nominati dalle donne in stato di gravidanza, è stato stabilito che la cosiddetta teratogenesi comportamentale. L'essenza di ciò è che prima della 13-14 settimana di gravidanza non ci sono differenze di sesso nella struttura, parametri metabolici e fisiologici del cervello fetale. Solo dopo etoyu vita cominciano ad apparire specifici individui, caratteristiche maschio o femmina, che determinano ulteriori differenze tra i comportamenti, aggressività, ciclismo (da donna) o aciclicità (da uomo), la produzione di ormoni sessuali, che ovviamente è collegata con il collegamento in serie di ereditaria meccanismi deterministici che determinano la differenziazione sessuale, psicologica inclusa, dell'organismo maschile o femminile che si forma in futuro.

Quindi, se in un primo teratogenesi farmaco inteso alla lettera (teratos - freak, genesi - lo sviluppo) e legato alla capacità dei farmaci utilizzati durante la gravidanza, causare anomalie anatomiche lorde di sviluppo, negli ultimi anni, con l'accumulo di elementi di fatto, significato del termine è notevolmente ampliato e al momento i teratogeni sono quelle sostanze il cui uso prima o durante la gravidanza provoca lo sviluppo di disturbi strutturali, disfunzioni metaboliche o fisiologiche, reazioni psicologiche o comportamentali in un neonato al momento della sua nascita o nel periodo postnatale.

La causa della teratogenesi in alcuni casi può essere mutazioni nelle cellule sessuali dei genitori. In altre parole, l'effetto teratogeno in questo caso indirettamente (attraverso la mutazione) e ritardati (effetti sui genitori eseguite molto tempo prima che l'inizio della gravidanza). In tali casi, l'uovo fecondata può essere insufficiente, il che porta automaticamente sia per l'impossibilità della sua concezione o il suo sviluppo anormale dopo la fecondazione, che, a sua volta, può comportare la chiusura spontanea o sviluppo embrionale, o formazione di alcune anomalie nel feto. Un esempio è l'uso del metotrexato nelle donne al fine di un trattamento conservativo della gravidanza extrauterina. Come altri farmaci citotossici, il farmaco sopprime la mitosi e inibisce la crescita di cellule attivamente proliferanti, comprese le cellule genitali. La gravidanza in tali donne si verifica con un alto rischio di anomalie dello sviluppo fetale. A causa della farmacodinamica degli agenti antitumorali dopo la loro applicazione nelle donne in età riproduttiva rimane il rischio di avere un bambino con malformazioni che dovrebbero essere considerati quando si pianifica una gravidanza in questi pazienti. Dopo la terapia antineoplastica, donne in età fertile devono essere indirizzati ad un gruppo di rischio di malformazioni fetali, che richiede inoltre una diagnosi prenatale, a partire dalle prime fasi della gravidanza.

Essi rappresentano un certo pericolo e preparazioni ad azione prolungata, che, quando introdotto in una donna non gravida, a lungo nel sangue e può avere un effetto negativo sul feto in caso di gravidanza durante questo periodo. Ad esempio, etretinato - uno acitretina metabolita, un analogo sintetico di acido retinoico, che è ampiamente usato negli ultimi anni per il trattamento della psoriasi e ittiosi congenita, - ha un'emivita di 120 giorni nell'esperimento ha un effetto teratogeno. Come altri retinoidi sintetici, appartiene ad una classe di sostanze, è assolutamente controindicato per l'uso durante la gravidanza in quanto provoca anomalie degli arti, ossa del viso e del cranio, cuore, sistema nervoso, urinario e riproduttivo centrali, ipoplasia delle orecchie.

Il progestinico sintetico medrossiprogesterone sotto forma di deposito è usato per la contraccezione. Una singola iniezione fornisce un effetto contraccettivo per 3 mesi, ma in seguito, quando il farmaco non ha più questo effetto, le sue tracce si trovano nel sangue per 9-12 mesi. I progestinici sintetici appartengono anche a un gruppo di farmaci assolutamente controindicati durante la gravidanza. In caso di rifiuto di usare il farmaco prima del tempo di una gravidanza sicura, i pazienti per 2 anni devono usare altri metodi contraccettivi.

In che modo le droghe influenzano il feto?

Molto spesso, le anomalie dello sviluppo fetale sono il risultato di uno sviluppo improprio di un ovulo fecondato a causa di fattori sfavorevoli, in particolare i farmaci. In questo caso, il periodo di influenza di questo fattore è di grande importanza. Applicabile a una persona che distingue tre periodi di questo tipo:

1. fino a 3 settimane. Gravidanza (periodo di blastogenesi). È caratterizzato da una rapida segmentazione dello zigote, formazione di blastomeri e blastocisti. A causa del fatto che in questo periodo non vi è differenziazione di organi e sistemi separati dell'embrione, per lungo tempo si è ritenuto che in questo momento l'embrione sia insensibile ai farmaci. Successivamente è stato dimostrato che l'azione dei farmaci nelle prime fasi della gravidanza, anche se non è accompagnata dallo sviluppo di anomalie lordi in sviluppo embrionale, ma come regola, conduce alla sua morte (effetto embrioletalny) e l'aborto spontaneo. Poiché l'effetto medicinale in tali casi viene eseguito anche prima che sia stabilito il fatto della gravidanza, spesso il fatto della cessazione della gravidanza rimane inosservato da una donna o è considerato come un ritardo nell'inizio di un'altra mestruazione. Un'analisi istologica ed embriologica dettagliata dell'aborto ha mostrato che l'effetto dei farmaci durante questo periodo è caratterizzato principalmente dalla tossicità generale. È anche dimostrato che un certo numero di sostanze sono teratogeni attivi in questo periodo (ciclofosfamide, estrogeni);
2. Le 4-9 settimane di gravidanza (periodo di organogenesi) sono considerate il momento più critico per l'induzione di difetti alla nascita nell'uomo. Durante questo periodo vi è un intenso schiacciamento delle cellule germinali, la loro migrazione e differenziazione in vari organi. Entro il 56 ° giorno (10 settimane) di gravidanza, si formano i principali organi e sistemi, oltre agli organi nervosi, genitali e agli organi sensoriali, la cui istogenicità dura fino a 150 giorni. Durante questo periodo, quasi tutte le droghe vengono trasferite dal sangue della madre all'embrione e la loro concentrazione nel sangue della madre e del feto è quasi la stessa. Allo stesso tempo, le strutture cellulari fetali sono più sensibili all'azione dei farmaci rispetto alle cellule dell'organismo materno, come risultato della quale può essere disturbata la morfogenesi normale e possono formarsi malformazioni congenite;
3. il periodo fetale, all'inizio del quale si è già verificata la differenziazione degli organi basici, è caratterizzato da istogenesi e crescita fetale. Durante questo periodo la biotrasformazione di preparati medicinali nel sistema madre-placenta-feto è già in corso. La placenta formatasi inizia a soddisfare la funzione di barriera e quindi la concentrazione del farmaco nel feto è solitamente inferiore a quella del corpo materno. L'effetto negativo dei farmaci durante questo periodo di solito non causa gravi anomalie strutturali o specifiche dello sviluppo ed è caratterizzato da un rallentamento della crescita fetale. Allo stesso tempo, vengono preservati il loro possibile impatto sullo sviluppo del sistema nervoso, dell'udito, della vista, del sistema sessuale, in particolare della femmina, e anche dei sistemi metabolici e funzionali che si formano nel feto. Così, atrofia ottica, sordità, idrocefalo e ritardo mentale sono stati riportati nei neonati le cui madri usato la cumarina derivato warfarina II e persino III trimestre di gravidanza. Allo stesso tempo costituito il fenomeno di teratogenesi "comportamentale" associato sopra descritto, ovviamente, è in violazione dei processi di fini differenziazione dei processi metabolici nei tessuti del cervello e le interconnessioni funzionali di neuroni sotto l'influenza degli ormoni steroidi sessuali.

Inoltre l'esposizione termine essenziale per avere teratogenesi dose di medicamento, sensibilità specie l'azione dei farmaci e la sensibilità geneticamente deterministica del soggetto all'azione di un particolare farmaco. Così, talidomidovaya tragedia è avvenuta in gran parte perché l'azione del farmaco è stato studiato in un esperimento di ratti, criceti e cani, che sono stati trovati, in futuro, a differenza del umano non è sensibile all'azione della talidomide. Allo stesso tempo, il frutto del topo ha dimostrato di essere sensibile all'azione dell'acido acetilsalicilico e altamente sensibile ai glucocorticosteroidi. Quest'ultimo, quando applicato nelle prime fasi della gravidanza negli esseri umani, porta alla scissione del palato in non più dell'1% dei casi. È importante valutare il grado di rischio di utilizzo durante la gravidanza di alcune classi di farmaci. Secondo la raccomandazione dell'FDA (Food and Drug Administration), tutti i farmaci, in base al grado di rischio e al livello di effetti avversi, specialmente teratogeni sul feto, sono suddivisi in cinque gruppi.

1. Categoria X - preparati, il cui effetto teratogeno è dimostrato nell'esperimento e nella clinica. Il rischio del loro uso durante la gravidanza supera i possibili benefici, in relazione ai quali sono categoricamente controindicati alle donne in gravidanza.
2. Categoria D: preparati, teratogeni o altri effetti avversi di cui sul feto. Il loro uso durante la gravidanza è rischioso, ma è inferiore al beneficio atteso.
3. Categoria C - preparati il cui effetto teratogeno o embriotossico è stabilito nell'esperimento, ma non sono stati condotti studi clinici. L'uso dell'applicazione supera il rischio.
4. Categoria B - i cui effetti teratogeni non sono stati rilevati nell'esperimento e l'effetto embriotossico non è stato riscontrato nei bambini le cui madri hanno usato questo farmaco.
5. Categoria A: non sono stati rilevati effetti avversi del farmaco sul feto nell'esperimento e in studi clinici controllati.

Farmaci che sono assolutamente controindicati durante la gravidanza (categoria X)

Medicina	Effetti sul feto
Aminoptyerin	Anomalie multiple, ritardo postnatale dello sviluppo fetale, anomalie della parte facciale del cranio, morte del feto
Androgeny	Mascolinizzazione del feto femminile, accorciamento degli arti, anomalie tracheali, esofago, difetti del sistema cardiovascolare
Dietilstilbestrolo	Adenocarcinoma della vagina, patologia della cervice, patologia del pene e testicoli
Streptomicina	Sordità
Dieulafiram	Aborti spontanei, scissione degli arti, piede torto
Ergotamina	Aborti spontanei, sintomi di irritazione del sistema nervoso centrale
Estrogeni	Difetti cardiaci congeniti, femminilizzazione del feto maschile, anomalie vascolari
Anestetici per inalazione	Aborti spontanei, malformazioni
Ioduri, iodio 131	Gozzo, ipotiroidismo, cretinismo
Quinones	Ritardo mentale, ototossicità, glaucoma congenito, anomalie del sistema urinario e riproduttivo, morte del feto
Talidomide	Difetti degli arti, anomalie del cuore, reni e apparato digerente
Trimethadione	Faccia caratteristica (sopracciglia a forma di Y, epikant, sottosviluppo e bassa posizione delle orecchie, denti radi, palatoschisi, occhi bassa attaccatura), anomalie cardiache, esofago, trachea, ritardo mentale
Retinoidi sintetici (isotretinoina, etretinato)	Anomalie delle estremità, parte facciale del cranio, difetti cardiaci, sistema nervoso centrale (idrocefalo, sordità), sistema urinario e riproduttivo, sottosviluppo dei padiglioni auricolari. Ritardo mentale (> 50%)
Raloxifene	Violazioni dello sviluppo del sistema riproduttivo
Progestina (19-norsteroidi)	Mascolinizzazione del feto femminile, aumento del clitoride, fusione lombosacrale

Medicinali, il cui uso durante la gravidanza è associato ad un rischio elevato (categoria B)

Medicina	Conseguenze per il feto di un neonato
Antibiotici Tetratsiklinы (doxiciclina, demeklopiklin, minociclina) Aminoglikozidы (amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina) Ftorhinolonы cloramfenicolo (levomitsetina)	Sicuro per le prime 18 settimane di gravidanza. In un momento in causa diskoloratsiyu denti dopo (colore marrone), ipoplasia dello smalto dei denti, displasia ossea congenita sordità, effetto nefrotossico Agendo sulla cartilagine (hondrotoksichnost) agranulocitosi, anemia aplastica, sindrome grigia neonatale
Nitrofurintoin	Emolisi, colore giallo dei denti, iperbilirubinemia nel periodo neonatale
Farmaci antivirali Ganciclovir Ribavirina Zalcitabina	Nell'esperimento ha un effetto teratogeno ed embriotossico, ha un effetto teratogeno e / o embrionale-letale in quasi tutte le specie animali e un effetto teratogeno è descritto in due specie di animali
Mezzi antifungini Griseofulvin fluconazolo	Artropatia Una singola dose di 150 mg non determina effetti negativi sul decorso della gravidanza. L'assunzione regolare di 400-800 mg / die causa malformazioni intrauterine
Prodotti antiparassitari Albendazole	In un esperimento su alcune specie di animali, è stato registrato l'effetto teratogeno
Antidepressivi inibitori MAO triciclici al carbonato di litio	Difetti congeniti cardiaci (1: 150), il più delle volte anomalia di Ebstein, aritmia cardiaca, gozzo, depressione del sistema nervoso centrale, ipotensione, cianosi neonatale malattie dell 'apparato respiratorio, tachicardia, ritenzione urinaria, sindrome da distress del neonato sviluppo più lento del feto e del neonato, compromissione comportamentale reazioni
Derivati della cumarina	Warfarin (cumarico) embriopatia come ipoplasia nasale, atresia delle coane, condrodisplasia, cecità, sordità, idrocefalo, macrocefalia, ritardo mentale
Indometacina	Chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, con uso prolungato - ritardo della crescita, compromissione dell'adattamento cardiopolmonare (più pericoloso nell'III trimestre di gravidanza)
Farmaci anticonvulsivanti Fenitoina (difenina) Acido valproico Fenobarbitale	Idantoina sindrome fetale (esteso piatta e bassa trova foro, naso corto, ptosi, ipertelorismo, ipoplasia del mascellare superiore, una grande bocca, labbra sporgenti, labbro leporino e così via.) Spina bifida, palatoschisi, spesso più piccole anomalie - emangioma, ernia inguinale, divergenza dei muscoli addominali del retto, telangiectasia, ipertelorismo, deformazione dei padiglioni auricolari, sviluppo ritardato. Depressione del SNC, perdita dell'udito, anemia, tremore, sindrome da astinenza, ipertensione
Inibitori ACE	Contrazioni maligne, dell'ipotrofia, degli arti, deformazione della parte facciale del cranio, ipoplasia polmonare, talvolta morte prenatale (più pericolosa nella seconda metà della gravidanza)
Multiplo	Iperemia della mucosa nasale, ipotermia, bradicardia, depressione del SNC, letargia
Clorochina	Disturbi nervosi, udito, equilibrio, visione
Agenti antineoplastici	Molteplici deformità, gravidanza congelata, ritardo di crescita intrauterino del feto
Farmaci antitiroidei (tiamazolo)	Gozzo, ulcerazione della parte centrale del cuoio capelluto
Inibitori dell'ormone pituitario Danazolo Gesterinon	Alla ricezione dopo l'8 ned, dal momento del concepimento può causare virilizzazione di un feto di una femmina. Può causare mascolinizzazione di un feto femminile
Derivati benzodiazepinici (diazepam, hlozepid)	La depressione, sonnolenza durante il periodo neonatale (a causa dell'eliminazione molto lento), raramente - malformazioni simili a sindrome alcolica fetale, malattie cardiache congenite e vasi sanguigni (non mostrato)
Vitamina D in una grande dose	Calcificazione degli organi
Penicillamine	Possibili difetti nello sviluppo del tessuto connettivo - ritardo dello sviluppo, patologia cutanea, vene varicose, fragilità dei vasi venosi, ernia

In conclusione, vorrei sottolineare che, nonostante i 40 anni dalla prima descrizione di casi di teratogenesi di droga, lo studio di questo problema è ancora in gran parte rimane nella fase di accumulazione primaria e la comprensione del materiale, che è dovuto a diverse ragioni. Solo una parte relativamente piccola lista di farmaci sono sistematicamente utilizzati, e non può sempre essere annullato il paziente a causa della gravidanza (protivoepileticheskie, TB, tranquillanti per le malattie mentali, ipoglicemizzanti orali nel diabete, anticoagulanti dopo protesi valvolari cardiache, ecc.) È l'effetto collaterale sul feto di tali farmaci che è stato studiato più pienamente. Ogni anno nella pratica medica attuato una serie di nuovi farmaci, spesso con fondamentalmente nuova struttura chimica, e anche se, conformemente alle norme internazionali studiato i possibili effetti teratogeni, vi sono differenze di specie, che non permettono in fase di studi preclinici o sperimentazioni cliniche per valutare appieno la sicurezza del farmaco in il piano per avere un effetto teratogeno. Questi dati possono essere ottenuti solo conducendo costosi studi multicarico-epidemiologici con l'analisi dell'uso di un dato farmaco da un gran numero di pazienti. Difficoltà Notevoli sono rappresentati stimare gli effetti a lungo termine, l'uso di farmaci durante la gravidanza, soprattutto quando si tratta di loro possibile impatto sullo stato mentale o reazioni comportamentali della persona, in quanto le loro caratteristiche possono non solo essere una conseguenza del consumo di droga, ma anche determinati fattori geneticamente determinate, le condizioni sociali e l'educazione di una persona, nonché dall'azione di altri fattori sfavorevoli (compresi quelli chimici), registrando varie deviazioni nello sviluppo fetale Il bambino dopo aver utilizzato il farmaco in stato di gravidanza, è difficile distinguere se questo è il risultato di un farmaco o una conseguenza di effetti sul feto patogeno che ha causato la necessità per la droga.

La considerazione da parte di medici di varie specialità nelle loro attività quotidiane già accumulate fino ad oggi permetterà di ottimizzare la farmacoterapia delle malattie sia prima che durante la gravidanza ed evitare il rischio di effetti collaterali dei farmaci sul feto.