Effetti dei farmaci sul feto

Valutare il possibile effetto negativo dei farmaci sul feto è uno dei problemi più complessi da affrontare quando si affrontano questioni di sicurezza farmacologica sia prima che durante la gravidanza. Secondo i dati della letteratura, attualmente dal 10 al 18% dei bambini nati presenta qualche tipo di anomalia dello sviluppo. In 2/3 dei casi di anomalie congenite, di norma, non è possibile stabilire il fattore eziologico che le ha causate. Si ritiene che si tratti di effetti combinati (inclusi quelli farmacologici) e, in particolare, di malattie genetiche e altri difetti dell'apparato ereditario. Tuttavia, per almeno il 5% delle anomalie, è stata stabilita una relazione causa-effetto diretta con l'uso di farmaci durante la gravidanza.

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Storia dello studio degli effetti dei farmaci sul feto

All'inizio degli anni '60, quando in Europa nacquero quasi 10.000 bambini affetti da focomelia, fu dimostrata la relazione tra questa deformità dello sviluppo e l'uso del tranquillante talidomide durante la gravidanza, ovvero fu stabilita la teratogenesi del farmaco. È significativo che gli studi preclinici su questo farmaco, condotti su diverse specie di roditori, non abbiano rivelato alcun effetto teratogeno. A questo proposito, attualmente la maggior parte degli sviluppatori di nuovi farmaci, in assenza di effetti embriotossici, embrionali e teratogeni della sostanza nella sperimentazione, preferisce ancora non raccomandarne l'uso durante la gravidanza fino a quando la completa sicurezza di tale farmaco non sarà confermata dopo aver condotto un'analisi statistica del suo utilizzo da parte delle donne in gravidanza.

Alla fine degli anni '60, fu accertata la teratogenesi indotta da farmaci, la cui natura era diversa. Si scoprì che molti casi di carcinoma vaginale a cellule squamose durante la pubertà e l'adolescenza erano stati registrati in ragazze le cui madri avevano assunto dietilstilbestrolo durante la gravidanza, un farmaco sintetico non steroideo con un marcato effetto estrogenico. Successivamente, si scoprì che, oltre ai tumori, queste ragazze presentavano più spesso varie anomalie nello sviluppo dei genitali (utero a sella o a T, ipoplasia uterina, stenosi cervicale) e nei feti maschi il farmaco causava lo sviluppo di cisti dell'epididimo, la sua ipoplasia e criptorchidismo nel periodo postnatale. In altre parole, fu dimostrato che gli effetti collaterali dell'uso di farmaci durante la gravidanza possono essere registrati non solo nel feto e nel neonato, ma si sviluppano anche dopo un periodo di tempo piuttosto lungo.

Tra la fine degli anni '80 e l'inizio degli anni '90, durante uno studio sperimentale sugli effetti di diversi farmaci ormonali (inizialmente progestinici sintetici, e poi alcuni glucocorticoidi) prescritti alle donne in gravidanza sul feto, è stata accertata la cosiddetta teratogenesi comportamentale. La sua essenza risiede nel fatto che fino alla 13a-14a settimana di gravidanza non vi sono differenze di sesso nella struttura, negli indici metabolici e fisiologici del cervello fetale. Solo dopo questo periodo iniziano a manifestarsi i tratti caratteristici di maschi e femmine, che successivamente determinano le differenze tra loro nel comportamento, nell'aggressività, nella ciclicità (per le donne) o nell'aciclicità (per gli uomini) della produzione di ormoni sessuali, il che è ovviamente associato all'inclusione sequenziale di meccanismi determinati ereditariamente che determinano la differenziazione sessuale, inclusa quella psicologica, dell'organismo maschile o femminile in formazione.

Pertanto, se inizialmente la teratogenesi indotta da farmaci veniva intesa letteralmente (teratos - fenomeno, genesi - sviluppo) e associata alla capacità dei farmaci usati durante la gravidanza di causare gravi anomalie dello sviluppo anatomico, negli ultimi anni, con l'accumulo di materiale fattuale, il significato del termine è stato notevolmente ampliato e attualmente i teratogeni sono sostanze il cui uso prima o durante la gravidanza provoca lo sviluppo di disturbi strutturali, disfunzioni metaboliche o fisiologiche, cambiamenti nelle reazioni psicologiche o comportamentali in un neonato al momento della nascita o nel periodo postnatale.

In alcuni casi, la teratogenesi può essere causata da mutazioni nelle cellule germinali dei genitori. In altre parole, l'effetto teratogeno in questo caso è indiretto (attraverso le mutazioni) e ritardato (l'effetto sull'organismo dei genitori si verifica molto prima della gravidanza). In questi casi, l'ovulo fecondato può essere difettoso, il che porta automaticamente all'impossibilità della sua fecondazione o al suo sviluppo anomalo dopo la fecondazione, che a sua volta può portare all'interruzione spontanea dello sviluppo embrionale o alla formazione di alcune anomalie nel feto. Un esempio è l'uso del metotrexato nelle donne per il trattamento conservativo della gravidanza ectopica. Come altri citostatici, il farmaco sopprime la mitosi e inibisce la crescita delle cellule in proliferazione attiva, comprese le cellule germinali. La gravidanza in queste donne si verifica con un alto rischio di anomalie dello sviluppo fetale. A causa della farmacodinamica degli agenti antitumorali, dopo il loro utilizzo in donne in età riproduttiva, sussiste il rischio di partorire un bambino con anomalie dello sviluppo, fattore che deve essere tenuto in considerazione nella pianificazione di una gravidanza in tali pazienti. Dopo la terapia antineoplastica, le donne in età fertile devono essere classificate come un gruppo a rischio per lo sviluppo di anomalie dello sviluppo fetale, che richiedono quindi la diagnosi prenatale, a partire dalle prime fasi della gravidanza.

Un certo rischio è rappresentato anche dai farmaci ad azione prolungata che, se somministrati a una donna non gravida, permangono a lungo nel sangue e possono avere un effetto negativo sul feto se la gravidanza si verifica durante questo periodo. Ad esempio, l'etretinato, uno dei metaboliti dell'acitretina, un analogo sintetico dell'acido retinoico, ampiamente utilizzato negli ultimi anni per il trattamento della psoriasi e dell'ittiosi congenita, ha un'emivita di 120 giorni e ha un effetto teratogeno sperimentale. Come altri retinoidi sintetici, appartiene alla classe di sostanze il cui uso è assolutamente controindicato in gravidanza, poiché causa anomalie dello sviluppo degli arti, delle ossa facciali e craniche, del cuore, del sistema nervoso centrale, urinario e riproduttivo e iposviluppo dei padiglioni auricolari.

Il progestinico sintetico medrossiprogesterone in forma depot viene utilizzato per la contraccezione. Una singola iniezione fornisce un effetto contraccettivo per 3 mesi, ma successivamente, quando il farmaco non ha più tale effetto, se ne riscontrano tracce nel sangue per 9-12 mesi. I progestinici sintetici appartengono anche a un gruppo di farmaci assolutamente controindicati durante la gravidanza. In caso di rifiuto di assumere il farmaco prima dell'inizio di una gravidanza sicura, le pazienti devono utilizzare altri metodi contraccettivi per 2 anni.

In che modo i farmaci influiscono sul feto?

Nella maggior parte dei casi, le anomalie dello sviluppo fetale sono il risultato di uno sviluppo anomalo dell'ovulo fecondato dovuto all'azione di fattori sfavorevoli, in particolare farmaci. Il periodo di influenza di questo fattore è di grande importanza. Nell'uomo si distinguono tre periodi di questo tipo:

1. Fino a 3 settimane di gravidanza (periodo di blastogenesi). Caratterizzato dalla rapida segmentazione dello zigote, dalla formazione di blastomeri e blastocisti. Poiché durante questo periodo non si verifica alcuna differenziazione dei singoli organi e sistemi dell'embrione, per lungo tempo si è creduto che in questa fase l'embrione fosse insensibile ai farmaci. Successivamente è stato dimostrato che l'effetto dei farmaci nelle prime fasi della gravidanza, sebbene non sia accompagnato dallo sviluppo di gravi anomalie nello sviluppo dell'embrione, porta di norma alla sua morte (effetto embrioleta) e all'aborto spontaneo. Poiché l'effetto del farmaco in questi casi si verifica anche prima dell'accertamento della gravidanza, l'interruzione di gravidanza spesso passa inosservata alla donna o viene interpretata come un ritardo nell'inizio della mestruazione successiva. Analisi istologiche ed embriologiche dettagliate del materiale abortivo hanno dimostrato che l'effetto dei farmaci in questo periodo è caratterizzato principalmente da un effetto tossico generale. È stato inoltre dimostrato che in questo periodo alcune sostanze sono attive come teratogeni (ciclofosfamide, estrogeni);
2. Le settimane di gravidanza dalla 4a alla 9a (il periodo dell'organogenesi) sono considerate il periodo più critico per l'induzione di malformazioni congenite negli esseri umani. Durante questo periodo, si verifica un'intensa divisione delle cellule germinali, la loro migrazione e differenziazione in vari organi. Entro il 56° giorno (10a settimana) di gravidanza, si formano i principali organi e apparati, ad eccezione degli organi nervosi, genitali e sensoriali, la cui istogenesi continua fino a 150 giorni. Durante questo periodo, quasi tutti i farmaci vengono trasferiti dal sangue materno all'embrione e la loro concentrazione nel sangue della madre e del feto è pressoché la stessa. Allo stesso tempo, le strutture cellulari del feto sono più sensibili all'azione dei farmaci rispetto alle cellule del corpo materno, a causa di ciò la normale morfogenesi può essere interrotta e possono formarsi malformazioni congenite;
3. Il periodo fetale, all'inizio del quale si è già verificata la differenziazione degli organi principali, è caratterizzato dall'istogenesi e dalla crescita del feto. Durante questo periodo, la biotrasformazione dei farmaci nel sistema madre-placenta-feto è già in atto. La placenta formata inizia a svolgere una funzione di barriera, grazie alla quale la concentrazione del farmaco nel feto è solitamente inferiore rispetto a quella presente nell'organismo materno. L'effetto negativo dei farmaci durante questo periodo di solito non causa gravi anomalie strutturali o specifiche dello sviluppo ed è caratterizzato da un rallentamento della crescita fetale. Allo stesso tempo, permane il loro possibile impatto sullo sviluppo del sistema nervoso, degli organi dell'udito, della vista, dell'apparato riproduttivo, in particolare femminile, nonché dei sistemi metabolici e funzionali che si formano nel feto. Pertanto, si osservano atrofia dei nervi ottici, sordità, idrocefalo e ritardo mentale nei neonati le cui madri hanno assunto il warfarin, un derivato cumarinico, nel secondo e persino nel terzo trimestre di gravidanza. Nello stesso periodo si forma il fenomeno della teratogenesi “comportamentale” sopra descritto, che è ovviamente associato all’interruzione dei processi di differenziazione fine dei processi metabolici nei tessuti del cervello e delle connessioni funzionali dei neuroni sotto l’influenza degli ormoni steroidei sessuali.

Oltre alla durata d'azione, la dose del farmaco, la sensibilità specie-specifica dell'organismo all'azione del farmaco e la sensibilità ereditaria di un individuo all'azione di un particolare farmaco sono di grande importanza per la teratogenesi da farmaco. Pertanto, la tragedia della talidomide si è verificata in gran parte perché l'effetto di questo farmaco è stato studiato sperimentalmente su ratti, criceti e cani, che, come si è scoperto in seguito, a differenza degli esseri umani, non sono sensibili all'azione della talidomide. Allo stesso tempo, i feti di topo si sono rivelati sensibili all'azione dell'acido acetilsalicilico e altamente sensibili ai glucocorticosteroidi. Questi ultimi, se utilizzati nelle prime fasi della gravidanza nell'uomo, portano alla palatoschisi in non più dell'1% dei casi. È importante valutare il grado di rischio associato all'uso di determinate classi di farmaci durante la gravidanza. Secondo le raccomandazioni della Food and Drug Administration (FDA) statunitense, tutti i farmaci sono suddivisi in cinque gruppi, a seconda del grado di rischio e del livello di effetti avversi, principalmente teratogeni, sul feto.

1. Categoria X - farmaci il cui effetto teratogeno è stato dimostrato sperimentalmente e clinicamente. Il rischio del loro uso durante la gravidanza supera il possibile beneficio e pertanto sono severamente controindicati per le donne in gravidanza.
2. Categoria D - farmaci di cui sono stati accertati effetti teratogeni o altri effetti avversi sul feto. Il loro uso durante la gravidanza è associato a un rischio, ma inferiore al beneficio atteso.
3. Categoria C - farmaci i cui effetti teratogeni o embriotossici sono stati dimostrati sperimentalmente, ma non sono stati condotti studi clinici. I benefici dell'uso superano i rischi.
4. Categoria B - farmaci il cui effetto teratogeno non è stato rilevato negli esperimenti e il cui effetto embriotossico non è stato rilevato nei bambini le cui madri hanno assunto tale farmaco.
5. Categoria A: Studi clinici sperimentali e controllati non hanno evidenziato effetti negativi del farmaco sul feto.

Medicinali assolutamente controindicati in gravidanza (categoria X)

Medicinali	Conseguenze per il feto
Aminopterina	Anomalie multiple, ritardo della crescita postnatale, anomalie facciali, morte fetale
Androgeni	Mascolinizzazione del feto femminile, accorciamento degli arti, anomalie della trachea, dell'esofago, difetti del sistema cardiovascolare
Dietilstilbestrolo	Adenocarcinoma vaginale, patologia cervicale, patologia peniena e testicolare
Streptomicina	Sordità
Dieulfiram	Aborti spontanei, arti spaccati, piede torto
Ergotamina	Aborti spontanei, sintomi di irritazione del sistema nervoso centrale
Estrogeni	Difetti cardiaci congeniti, femminilizzazione del feto maschio, anomalie vascolari
Anestetici inalatori	Aborti spontanei, malformazioni
Ioduri, iodio 131	Gozzo, ipotiroidismo, cretinismo
Chinino	Ritardo mentale, ototossicità, glaucoma congenito, anomalie dell'apparato urinario e riproduttivo, morte fetale
Talidomide	Difetti degli arti, anomalie cardiache, renali e del tratto gastrointestinale
Trimetadone	Caratteristiche facciali (sopracciglia a Y, epicanto, orecchie sottosviluppate e basse, denti radi, palatoschisi, occhi bassi), anomalie del cuore, dell'esofago, della trachea, ritardo mentale
Retinoidi sintetici (isotretinoina, etretinato)	Anomalie degli arti, della parte facciale del cranio, difetti cardiaci, del sistema nervoso centrale (idrocefalo, sordità), dell'apparato urinario e riproduttivo, iposviluppo dei padiglioni auricolari. Ritardo mentale (>50%)
Raloxifene	Disturbi dello sviluppo dell'apparato riproduttivo
Progestinici (19-norsteroidi)	Mascolinizzazione del feto femminile, ingrossamento del clitoride, fusione lombosacrale

Medicinali associati ad alto rischio in gravidanza (categoria B)

Medicinali	Conseguenze per il feto e il neonato
Antibiotici Tetracicline (doxiciclina, demeclopiclina, minociclina) Aminoglicosidi (amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicina, tobramicina) Fluorochinoloni Cloramfenicolo (cloramfenicolo)	Sicuro durante le prime 18 settimane di gravidanza. Nelle fasi successive, causano scolorimento dei denti (colorazione marrone), ipoplasia dello smalto dentale e compromissione della crescita ossea. Sordità congenita, effetto nefrotossico. Colpisce il tessuto cartilagineo (condrotossicità). Agranulocitosi, anemia aplastica e sindrome di Gray nel periodo neonatale.
Nitrofurintoina	Emolisi, ingiallimento dei denti, iperbilirubinemia nel periodo neonatale
Agenti antivirali Ganciclovir Ribavirina Zalcitabina	Negli esperimenti, ha un effetto teratogeno ed embriotossico. Ha un effetto teratogeno e/o embrioletale in quasi tutte le specie animali. Un effetto teratogeno è stato descritto in due specie animali.
Agenti antimicotici Griseofulvina Fluconazolo	Artropatie Una singola dose di 150 mg non ha effetti negativi sul decorso della gravidanza. L'assunzione regolare di 400-800 mg/die causa malformazioni intrauterine.
Farmaci antiparassitari Albendazolo	Negli esperimenti su alcune specie animali è stato registrato un effetto teratogeno.
Antidepressivi Carbonato di litio Inibitori triciclici delle MAO	Difetti cardiaci congeniti (1:150), in particolare anomalia di Ebstein, aritmie cardiache, gozzo, depressione del sistema nervoso centrale, ipotensione arteriosa, cianosi neonatale Disturbi respiratori, tachicardia, ritenzione urinaria, sindrome da distress neonatale Ritardo dello sviluppo fetale e neonatale, disturbi comportamentali
Derivati della cumarina	Embriopatia da warfarin (cumarina) sotto forma di ipoplasia nasale, atresia delle coane, condrodisplasia, cecità, sordità, idrocefalo, macrocefalia, ritardo mentale
Indometacina	Chiusura prematura del dotto arterioso, ipertensione polmonare, con uso prolungato - ritardo della crescita, adattamento cardiopolmonare compromesso (più pericoloso nel terzo trimestre di gravidanza)
Anticonvulsivanti Fenitoina (difenina) Acido valproico Fenobarbital	Sindrome fetale da idantoina (naso allargato, piatto e basso, naso corto, ptosi, ipertelorismo, ipoplasia della mascella, bocca grande, labbra sporgenti, labbro superiore schisi, ecc.). Spina bifida, palato, spesso altre anomalie minori: emangiomi, ernia inguinale, divergenza dei muscoli retti dell'addome, teleangectasie, ipertelorismo, deformazione dei padiglioni auricolari, ritardo dello sviluppo. Depressione del sistema nervoso centrale, perdita dell'udito, anemia, tremore, sindrome da astinenza, ipertensione arteriosa.
ACE inibitori	Oligoidramnios, ipotrofia, contratture degli arti, deformazione della parte facciale del cranio, ipoplasia dei polmoni, talvolta morte prenatale (più pericolosa nella seconda metà della gravidanza)
Reserpina	Iperemia della mucosa nasale, ipotermia, bradicardia, depressione del SNC, letargia
Clorochina	Disturbi nervosi, uditivi, dell'equilibrio, della vista
Agenti antitumorali	Deformità multiple, gravidanza congelata, ritardo di crescita intrauterina del feto
Farmaci antitiroidei (tiamazolo)	Gozzo, ulcerazione della parte media del cuoio capelluto
Inibitori dell'ormone pituitario Danazolo Gesterinone	Se assunto dopo 8 settimane dal concepimento, può causare virilizzazione del feto femminile. Può causare mascolinizzazione del feto femminile.
Derivati delle benzodiazepine (diazepam, clozepide)	Depressione, sonnolenza nel periodo neonatale (dovuta a eliminazione molto lenta), Raramente - malformazioni simili alla sindrome alcolica fetale, difetti cardiaci e vascolari congeniti (non dimostrati)
Vitamina D ad alto dosaggio	Calcificazione degli organi
Penicillamina	Sono possibili difetti nello sviluppo del tessuto connettivo: ritardo dello sviluppo, patologia cutanea, vene varicose, fragilità venosa, ernie

In conclusione, va notato che, nonostante siano trascorsi 40 anni dalla prima descrizione di casi di teratogenesi indotta da farmaci, lo studio di questo problema è ancora in gran parte in fase di accumulo e comprensione primaria del materiale, per una serie di ragioni. Solo un elenco relativamente limitato di farmaci viene utilizzato sistematicamente e non sempre può essere interrotto in una paziente a causa della gravidanza (antiepilettici, antitubercolari, tranquillanti per le malattie mentali, ipoglicemizzanti orali per il diabete, anticoagulanti dopo la sostituzione di valvole cardiache, ecc.). Sono gli effetti collaterali di tali farmaci sul feto ad essere stati studiati più approfonditamente. Ogni anno, numerosi nuovi farmaci vengono introdotti nella pratica medica, spesso con una struttura chimica fondamentalmente nuova, e sebbene il loro possibile effetto teratogeno sia studiato in conformità con le normative internazionali, esistono differenze tra le specie che non consentono una valutazione completa della sicurezza del farmaco in termini di effetto teratogeno nella fase di studi preclinici o sperimentazioni cliniche. Questi dati possono essere ottenuti solo conducendo costosi studi farmacoepidemiologici multicentrici con un'analisi dell'uso di un particolare farmaco da parte di un gran numero di pazienti. La valutazione degli effetti remoti dell'uso di farmaci durante la gravidanza presenta notevoli difficoltà, soprattutto per quanto riguarda il loro possibile impatto sullo stato mentale o sulle reazioni comportamentali di una persona, poiché le loro caratteristiche possono non essere solo una conseguenza dell'uso di farmaci, ma anche essere determinate da fattori ereditari, condizioni di vita sociali ed educazione di una persona, nonché dall'effetto di altri fattori sfavorevoli (inclusi quelli chimici). Quando si registrano determinate deviazioni nello sviluppo del feto o del bambino dopo l'uso di un farmaco da parte di una donna incinta, è difficile distinguere se ciò sia dovuto al farmaco o all'effetto sul feto di un fattore patogeno che ha reso necessario l'uso di tale farmaco.

Tenendo conto delle conoscenze ormai acquisite dai medici di diverse specialità nelle loro attività quotidiane, sarà possibile ottimizzare la terapia farmacologica delle malattie sia prima che durante la gravidanza ed evitare il rischio di effetti collaterali dei farmaci sul feto.