Attivazione dell'immunità innata: identificata una parte importante del meccanismo

I ricercatori della LMU hanno decifrato la complessa interazione di vari enzimi attorno al recettore immunitario innato Toll-like recettore 7 (TLR7), che svolge un ruolo importante nella protezione del nostro corpo dai virus.

Il recettore Toll-like 7 (TLR7), situato sulle cellule dendritiche del nostro sistema immunitario, svolge un ruolo fondamentale nella nostra difesa naturale contro i virus. TLR7 riconosce l'RNA virale a filamento singolo e altri RNA estranei e attiva il rilascio di mediatori infiammatori. La disfunzione di questo recettore svolge un ruolo chiave anche nelle malattie autoimmuni, rendendo ancora più importante la comprensione e, idealmente, la modulazione del meccanismo di attivazione del TLR7.

I ricercatori guidati dal professor Veit Hornung e Marlin Berouti del Centro di genetica di Monaco e del Dipartimento di biochimica della LMU sono stati in grado di approfondire il complesso meccanismo di attivazione. Era noto da studi precedenti che le molecole complesse di RNA devono essere tagliate affinché il recettore le riconosca.

Utilizzando una serie di tecnologie che vanno dalla biologia cellulare alla microscopia crioelettronica, i ricercatori della LMU hanno scoperto come viene elaborato l'RNA estraneo a filamento singolo per rilevare TLR7. Il loro lavoro è stato pubblicato sulla rivista Immunity.

Numerosi enzimi sono coinvolti nel riconoscimento dell'RNA estraneo

Durante l'evoluzione, il sistema immunitario si è specializzato nel riconoscere gli agenti patogeni in base al loro materiale genetico. Ad esempio, il recettore immunitario innato TLR7 è stimolato dall’RNA virale. Possiamo pensare agli RNA virali come lunghi filamenti di molecole troppo grandi per essere riconosciuti come ligandi per TLR7. È qui che arrivano in soccorso le nucleasi: strumenti di taglio molecolare che tagliano il "filamento di RNA" in piccoli pezzi.

Le endonucleasi tagliano le molecole di RNA a metà come delle forbici, mentre le esonucleasi tagliano il filo da un'estremità all'altra. Questo processo genera diversi pezzi di RNA che ora possono legarsi a due diverse tasche del recettore TLR7. Solo quando entrambe le tasche di legame dei recettori sono occupate da questi pezzi di RNA si innesca una cascata di segnali che attiva la cellula e provoca uno stato di allarme.

Immagine grafica. Fonte: Immunità (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

I ricercatori hanno scoperto che il riconoscimento dell'RNA di TLR7 richiede l'attività dell'endonucleasi RNasi T2, che agisce insieme alle esonucleasi PLD3 e PLD4 (fosfolipasi D3 e D4). "Sebbene fosse noto che questi enzimi possono degradare l'RNA", afferma Hornung, "ora abbiamo dimostrato che interagiscono e quindi attivano TLR7."

Bilanciare il sistema immunitario

I ricercatori hanno inoltre scoperto che le esonucleasi PLD svolgono un duplice ruolo nelle cellule immunitarie. Nel caso del TLR7 hanno un effetto proinfiammatorio, mentre nel caso di un altro recettore TLR, il TLR9, hanno un effetto antinfiammatorio. "Questo duplice ruolo delle esonucleasi PLD suggerisce un equilibrio finemente coordinato per controllare le risposte immunitarie adeguate", spiega Berouti.

"La stimolazione e l'inibizione simultanee dell'infiammazione da parte di questi enzimi possono fungere da importante meccanismo protettivo per prevenire disfunzioni nel sistema." Il ruolo che altri enzimi possono svolgere in questa via di segnalazione e se le molecole coinvolte sono adatte come bersagli per la terapia sarà oggetto di ulteriori ricerche.