Attivazione dell'immunità innata: una parte importante del meccanismo identificato

I ricercatori della LMU hanno decifrato la complessa interazione di vari enzimi attorno al recettore immunitario innato Toll-like receptor 7 (TLR7), che svolge un ruolo importante nella protezione del nostro organismo dai virus.

Il recettore Toll-like 7 (TLR7), localizzato sulle cellule dendritiche del nostro sistema immunitario, svolge un ruolo fondamentale nella nostra difesa naturale contro i virus. Il TLR7 riconosce l'RNA virale a singolo filamento e altri RNA estranei e attiva il rilascio di mediatori infiammatori. Le disfunzioni di questo recettore svolgono anche un ruolo chiave nelle malattie autoimmuni, rendendo ancora più importante la comprensione e, idealmente, la modulazione del meccanismo di attivazione del TLR7.

I ricercatori, guidati dal Professor Veit Hornung e Marlene Berouti del Centro di Genetica di Monaco e del Dipartimento di Biochimica della LMU, sono riusciti ad approfondire il complesso meccanismo di attivazione. Studi precedenti dimostravano che le molecole di RNA complesse devono essere tagliate affinché il recettore possa riconoscerle.

Utilizzando una gamma di tecnologie, dalla biologia cellulare alla microscopia crioelettronica, i ricercatori della LMU hanno scoperto come l'RNA estraneo a singolo filamento viene elaborato per rilevare TLR7. Il loro lavoro è stato pubblicato sulla rivista Immunity.

Numerosi enzimi sono coinvolti nel riconoscimento dell'RNA estraneo

Nel corso dell'evoluzione, il sistema immunitario si è specializzato nel riconoscere i patogeni attraverso il loro materiale genetico. Ad esempio, il recettore immunitario innato TLR7 è stimolato dall'RNA virale. Possiamo pensare all'RNA virale come a lunghi filamenti di molecole troppo grandi per essere riconosciuti come ligandi per TLR7. È qui che entrano in gioco le nucleasi, strumenti molecolari che tagliano il "filamento di RNA" in piccoli pezzi.

Le endonucleasi tagliano le molecole di RNA a metà, come forbici, mentre le esonucleasi tagliano il filamento da un'estremità all'altra. Questo processo genera diversi frammenti di RNA che ora possono legarsi a due diverse tasche sul recettore TLR7. Solo quando entrambe le tasche di legame sul recettore sono occupate da questi frammenti di RNA si innesca una cascata di segnali che attiva la cellula e innesca uno stato di allarme.

Immagine grafica. Fonte: Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.010

I ricercatori hanno scoperto che il riconoscimento dell'RNA di TLR7 richiede l'attività dell'endonucleasi RNasi T2, che agisce in combinazione con le esonucleasi PLD3 e PLD4 (fosfolipasi D3 e D4). "Sebbene fosse noto che questi enzimi potessero degradare l'RNA", afferma Hornung, "abbiamo ora dimostrato che interagiscono con TLR7 e quindi lo attivano".

Equilibrio del sistema immunitario

I ricercatori hanno anche scoperto che le esonucleasi PLD svolgono un duplice ruolo nelle cellule immunitarie. Nel caso di TLR7, hanno un effetto pro-infiammatorio, mentre nel caso di un altro recettore TLR, TLR9, hanno un effetto antinfiammatorio. "Questo duplice ruolo delle esonucleasi PLD indica un equilibrio finemente coordinato per il controllo di risposte immunitarie adeguate", spiega Berouti.

"La stimolazione e l'inibizione simultanee dell'infiammazione da parte di questi enzimi possono fungere da importante meccanismo protettivo per prevenire disfunzioni nel sistema." Quale ruolo altri enzimi possano svolgere in questa via di segnalazione e se le molecole coinvolte siano adatte come strutture bersaglio per la terapia sarà oggetto di ulteriori ricerche.