Come il sistema immunitario dei bambini "impara" a riconoscere lo streptococco A e cosa significa per un futuro vaccino

Lo Streptococcus pyogenes, il già citato streptococco di gruppo A, sembra un innocuo compagno del raffreddore, ma è responsabile di tonsillite, impetigine (piodermite), scarlattina e, nei casi più gravi, cardiopatia reumatica. È associato a circa mezzo milione di decessi ogni anno, con il peso maggiore nei Paesi a basso e medio reddito. Un vaccino potrebbe cambiare radicalmente la situazione, ma c'è una domanda fondamentale in arrivo: quali difese naturali si formano negli esseri umani e a cosa "mirano" i batteri?

Un team di ricercatori in Gambia ha risposto a questa domanda nel modo più "in diretta" possibile: hanno osservato le famiglie per un anno, sottoponendole regolarmente a tamponi faringei e cutanei, oltre a esami del sangue, dai neonati agli anziani. Il risultato è un raro "film" dettagliato su come si sviluppa l'immunità umorale (anticorpi) nelle persone quando entrano in contatto con i batteri e quali anticorpi sono associati a una reale protezione contro nuovi episodi di infezione. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Nature Medicine.

Cosa è stato studiato esattamente?

Gli scienziati hanno esaminato gli anticorpi contro due classi di bersagli batterici:

1. Gli antigeni conservati sono regioni comuni a molti ceppi:

• SLO (streptolisina O): una tossina che distrugge le cellule del sangue.
• SpyCEP: un enzima che “taglia” le molecole di segnalazione (come l’IL-8), impedendo alle cellule immunitarie di raggiungere il sito dell’infezione.
• SpyAD: una proteina multifunzionale importante per l'adesione e la divisione batterica.
• GAC: gruppo di carboidrati sulla superficie dello streptococco.

Inoltre, è stata misurata la DNasiB, spesso come “segnale” di un contatto recente con i batteri.

2. La proteina M è la più "immunogenica" sulla superficie di S. pyogenes. La sua punta varia notevolmente da ceppo a ceppo (ce ne sono centinaia, da cui i "tipi emm"). Gli anticorpi contro di essa sono solitamente tipo-specifici: colpiscono molto bene il "proprio" tipo, ma sono meno efficaci con altri.

Contemporaneamente sono stati eseguiti test funzionali: il siero con un livello elevato di questi anticorpi fa davvero qualcosa? Blocca la tossina, interferisce con l'enzima, aiuta le cellule immunitarie a "mangiare" i batteri.

Design: dall'ospedale di maternità al cortile

• Coorte madre-bambino (94 coppie): sangue materno e del cordone ombelicale alla nascita, poi in diversi momenti del primo anno di vita del bambino.
• Famiglie (SpyCATS): 442 persone in 44 famiglie, visite mensili più visite non programmate per sintomi. Nell'arco di 13 mesi: 108 episodi di malattia (principalmente piodermite) e 90 episodi di portatore (presenza di batteri, assenza di sintomi).

Questo è importante: in Gambia la piodermite e la malattia portatrice non sono rare e i bambini spesso entrano in contatto con diversi ceppi molto presto.

Il più interessante - punto per punto

1) Gli anticorpi materni sono presenti... e scompaiono rapidamente

Attraverso la placenta, i neonati ricevono livelli piuttosto buoni di IgG contro SLO/SpyAD/SpyCEP (o, peggio ancora, contro il carboidrato GAC). Ma nei primi mesi, questi anticorpi diminuiscono. Entro i 9-11 mesi, circa un bambino su quattro (23%) sperimenta un "salto" sierologico, un segno sicuro del primo contatto con i batteri e dell'inizio della formazione della propria protezione.

2) I picchi di anticorpi sono più forti nei bambini di età inferiore ai 2 anni

E questo nonostante tutti gli eventi: tonsillite, piodermite e persino portatori asintomatici, sia nella faringe che sulla pelle. È logico: più bassa è la barra "base", più alta è l'"onda" dopo l'incontro con l'antigene.

3) Risultato chiave: alti livelli di anticorpi contro SLO, SpyAD e SpyCEP sono associati a un minor rischio di nuovi eventi

Gli autori hanno dimostrato con attenzione che se il livello di IgG per questi tre antigeni conservativi è superiore a una certa soglia, la probabilità che si verifichi un episodio confermato dalla coltura (malattia o portatore) nelle settimane successive è inferiore. E l'effetto persisteva anche tenendo conto di età, sesso, dimensioni della famiglia e... livelli di anticorpi contro la proteina M.

Tradotto in termini umani: gli anticorpi contro bersagli comuni per i ceppi non sono solo un bel grafico. Sono realmente collegati a una protezione pratica.

Inoltre, se più di questi anticorpi erano alti contemporaneamente, la protezione appariva più forte, come strati di un'armatura.

4) Questi anticorpi “funzionano” davvero?

Sì. Dove le IgG "leganti" erano più elevate:

• il siero era più efficace nel sopprimere l'emolisi della tossina SLO,
• interferiva più fortemente con la capacità dell'enzima SpyCEP di "tagliare" l'IL-8,
• aumento significativo dell'opsonifagocitosi (le cellule immunitarie "impacchettano" più facilmente i bersagli), sia con particelle che con batteri emm1 interi.

5) Che dire degli anticorpi contro la proteina M?

Crescono anche dopo gli eventi, ma, come previsto, in modo più marcato rispetto al "loro" tipo (omologo), più debole rispetto ai "parenti" all'interno del cluster e quasi per niente rispetto agli "stranieri". Anche livelli più elevati di anticorpi "rilevanti per il cluster" contro la proteina M sono stati associati a una riduzione del rischio. Ma - e questo è importante - anche tenendo conto degli anticorpi anti-M, la correlazione tra protezione e anticorpi anti-SLO/SpyAD/SpyCEP è rimasta indipendente.

Perché questo è un grande passo per il vaccino

Esistono due strategie principali:

• Vaccini multivalenti basati sulla proteina M: somministrano un "cocktail" dei tipi più comuni di emm e sperano in una protezione incrociata all'interno dei "cluster". Il problema è che in paesi come il Gambia i ceppi sono estremamente diversificati ed è difficile "entrare in testa".
• Vaccini per antigeni conservativi (SLO, SpyCEP, SpyAD, GAC, ecc.): teoricamente un “ampio ombrello” contro molti ceppi.

La novità di questo studio è che è stato dimostrato nella vita reale: alti livelli di anticorpi contro SLO/SpyAD/SpyCEP hanno un effetto protettivo. Non solo nei topi e in provetta. Questo è un argomento valido a favore dell'inclusione di questi target nei vaccini candidati, soprattutto per le regioni con un "zoo" eterogeneo di tipi di emm.

Quando vaccinarsi?

I dati suggeriscono due scenari:

• Precoce: entro gli 11 mesi, una percentuale significativa di bambini ha già familiarizzato con lo streptococco e, entro i 2 anni, si verifica una vigorosa "sintonizzazione" del sistema immunitario. La vaccinazione precoce potrebbe intercettare episodi primari e ripetuti che potrebbero "innescare" pericolose conseguenze autoimmuni (reumatismi).
• E poi è utile: anche gli adolescenti e gli adulti non hanno tutti anticorpi contro gli antigeni conservativi "a livello", quindi anche l'effetto booster del vaccino non è superfluo.

La strategia precisa per ogni età dovrebbe essere determinata da studi clinici e modelli di carico della malattia.

Che dire della piodermite e della tonsillite?

I ricercatori hanno osservato il segnale protettivo più forte per la presenza di infezione nella faringe. Per gli episodi cutanei, il contributo dell'ambiente (microtraumi cutanei, igiene, calore/umidità) può "sminuire" il ruolo degli anticorpi. Questo è importante per la pianificazione degli studi clinici: gli endpoint sono faringite e piodermite, ma non ci si deve aspettare lo stesso effetto.

Limitazioni per non sopravvalutare

• La coltura è meno sensibile della PCR: alcuni episodi potrebbero essere sfuggiti.
• Un intervallo mensile di visite non consente brevi periodi di trasporto.
• I test per alcuni peptidi M avevano una specificità limitata (gli autori hanno eseguito test sensibili per tenerne conto).
• Non c'era abbastanza potenza per separare le "soglie di protezione" per la malattia e lo stato di portatore.

Tuttavia, i risultati sono solidi perché:

• l'analisi è stata effettuata in molti momenti durante l'anno,
• sono stati utilizzati test funzionali (non solo "anticorpi Indiax"),
• Sono stati presi in considerazione età, sesso, dimensioni della famiglia e livelli di anti-M.

Cosa succederà adesso?

• Sperimentazioni sui vaccini SLO/SpyAD/SpyCEP (e possibilmente GAC) nei paesi ad alta incidenza, compresi i bambini di età inferiore ai 2 anni.
• Standardizzazione dei test sierologici in modo da poter confrontare le "soglie di protezione" tra i centri.
• Osservazioni di coorte più lunghe per comprendere la durata della protezione e la sua associazione con endpoint clinici specifici (angina, piodermite, reumatismi).

La cosa principale in un paragrafo

In ambienti altamente endemici, i bambini sono esposti allo streptococco A molto precocemente e frequentemente. Le risposte anticorpali più forti si riscontrano nei neonati di età inferiore ai 2 anni. Livelli elevati di anticorpi contro SLO, SpyAD e SpyCEP negli esseri umani sono associati a un minor rischio di nuovi episodi di infezione e questi anticorpi sono funzionalmente "funzionanti". Questo è un valido argomento a favore di strategie vaccinali mirate ad antigeni conservati (oltre alla proteina M) e a considerare l'età precoce per la vaccinazione.