Due proteine fungine che tagliano la membrana sono collegate alle allergie respiratorie

Gli scienziati dell'Istituto nazionale di scienze biologiche di Pechino riferiscono che due proteine porose della muffa comune Alternaria alternata perforano le membrane epiteliali delle vie aeree e innescano segnali che portano all'infiammazione allergica delle vie aeree.

Gli allergeni che attivano l'immunità di tipo 2, come acari della polvere, pollini e spore di muffa, sono strutturalmente simili tra loro. I recettori di riconoscimento di pattern si occupano delle minacce batteriche e virali, mentre le risposte di tipo 2 sembrano rilevare i danni tissutali.

La via di segnalazione MAPK agisce come un centralino molecolare all'interno delle cellule epiteliali, traducendo lo stress esterno in comandi a livello genico. La citochina IL-33 è un "segnale di allarme" che normalmente è immagazzinato nei nuclei delle cellule delle vie aeree, ma viene improvvisamente rilasciato quando le membrane sono danneggiate, reclutando cellule immunitarie innate e indirizzando una risposta. Nell'infiammazione allergica delle vie aeree, l'attività delle MAPK amplifica i programmi avviati dall'IL-33, ponendo entrambi questi componenti molecolari al centro del processo infiammatorio.

Nello studio, “Epithelial cell membrane perforation induces allergic airway inflammation”, pubblicato su Nature, gli scienziati hanno sviluppato una strategia per purificare e ricreare il sistema per verificare se le proteine fungine potessero innescare l’infiammazione di tipo 2 attraverso meccanismi di riconoscimento epiteliale.

Come modelli sperimentali sono state utilizzate linee cellulari epiteliali polmonari umane e ripetute somministrazioni intranasale di proteine ai topi, monitorando l'attivazione precoce tramite il rilascio di IL-33, la fosforilazione di MAPK e l'espressione genica correlata all'infiammazione.

I ricercatori hanno scoperto due proteine della muffa Alternaria alternata, chiamate Aeg-S e Aeg-L, che lavorano insieme per perforare le membrane delle cellule delle vie aeree. Le immagini microscopiche le mostrano collegate tra loro in una struttura a forma di "trapano" ad anello. A basse dosi, il calcio entra nelle cellule e innesca la cascata MAPK; a concentrazioni più elevate, le cellule si degradano e rilasciano l'IL-33, "allarme". Nessuna delle due proteine è attiva da sola.

Bloccando l'ingresso del calcio o inibendo la cascata MAPK si bloccano completamente tutte le reazioni successive. L'inalazione di una coppia di proteine nei topi provoca i classici segni di allergia: accumulo di eosinofili nei polmoni, attivazione delle cellule T helper 2 e un forte aumento dei livelli di IgE, mentre la muffa priva di una delle proteine non provoca infiammazione delle vie respiratorie.

Sei tossine porose strutturalmente non correlate, provenienti da funghi, batteri, anellidi e cnidari, hanno indotto cambiamenti simili nelle risposte epiteliali e immunitarie quando inalate, tra cui il rilascio di IL-33 e l'attivazione di MAPK nelle cellule epiteliali, anche senza feedback di IL-33.

I risultati suggeriscono che la perforazione della membrana è riconosciuta dall'organismo come un segnale di pericolo ed è sufficiente ad attivare le vie immunitarie di tipo 2 nell'epitelio delle vie aeree. Gli autori suggeriscono che molti allergeni e veleni apparentemente non correlati contengano proteine che formano pori e che la perforazione potrebbe spiegare perché stimoli così diversi causano un'infiammazione simile delle vie aeree.