Gli scienziati hanno rivisto i meccanismi molecolari della malattia di Parkinson

La proteina sinucleina, responsabile della formazione di depositi amiloidi nel morbo di Parkinson, è presente in forma polimerica nelle cellule sane e, per formare depositi amiloidi tossici, deve prima abbandonare i normali complessi proteici.

Le malattie neurodegenerative sono solitamente associate alla formazione di amiloidi, depositi di proteine ripiegate in modo errato nelle cellule nervose. Il corretto funzionamento di una molecola proteica dipende interamente dalla sua disposizione spaziale, o ripiegamento, e alterazioni nella struttura tridimensionale della proteina portano solitamente a malattie di varia gravità. Un diverso metodo di ripiegamento può portare a un "attaccamento" reciproco delle molecole proteiche e alla formazione di un sedimento, i filamenti amiloidi, che alla fine distrugge la cellula.

Nel morbo di Parkinson, i depositi di amiloide nei neuroni, chiamati corpi di Lewy, sono costituiti principalmente dalla proteina alfa-sinucleina. Si è creduto a lungo che l'alfa-sinucleina fosse presente nei neuroni sani in una forma monomerica altamente solubile, ma quando la sua struttura tridimensionale viene alterata (ad esempio, a causa di una mutazione), le sue molecole iniziano a oligomerizzare in modo incontrollato, legandosi tra loro in complessi, formando depositi di amiloide.

I ricercatori del Brigham and Women's Hospital di Boston e della Harvard Medical School affermano che si tratta di un equivoco di vecchia data. Ritengono che le cellule sane non contengano singole molecole di sinucleina, ma piuttosto grandi complessi che sono comunque altamente solubili. In questo stato, la proteina è protetta dall'autoadesione incontrollata e dalla precipitazione.

Come ha fatto la sinucleina a ingannare la comunità scientifica per così tanto tempo? Come scrivono gli autori sulla rivista Nature, gli scienziati, in un certo senso, sono da biasimare. La sinucleina è stata trattata a lungo con metodi estremamente aggressivi: una delle sue caratteristiche è la resistenza alla denaturazione termica e ai detergenti chimici. Non coagula né precipita nemmeno se bollita. (E tutti sanno cosa succede alle proteine quando vengono bollite: basta bollire un uovo.) In gran parte per questo motivo, tutti credevano che in una cellula vivente esistesse come singole molecole altamente solubili, non così facili da oligomerizzare e precipitare. Per ragioni puramente tecniche, era più facile isolarla dalle cellule in condizioni difficili, e quindi veniva sempre osservata come singole molecole monomeriche, poiché le interazioni intermolecolari erano interrotte. Ma quando gli scienziati hanno cercato di estrarre la proteina da materiale biologico con metodi più delicati, hanno scoperto che in una cellula sana la sinucleina esiste come tetrameri, ovvero quattro molecole proteiche legate tra loro.

È inoltre importante che i ricercatori abbiano utilizzato sangue e cellule nervose umane per isolare e studiare la sinucleina, anziché lavorare con i batteri per ottenere la proteina. Gli esperimenti hanno dimostrato che la proteina in forma tetramerica è molto resistente all'aggregazione e alla precipitazione: durante l'intero esperimento, durato 10 giorni, i tetrameri di sinucleina non hanno mostrato la tendenza a formare amiloide. Al contrario, i monomeri di sinucleina hanno iniziato a formare cluster caratteristici dopo pochi giorni, che alla fine dell'esperimento si erano trasformati in veri e propri filamenti amiloidi.

Pertanto, concludono i ricercatori, per precipitare, la sinucleina deve prima monomerizzare, lasciando i complessi tetramerici. Ciò significa che è necessario riconsiderare i consueti metodi terapeutici utilizzati nel morbo di Parkinson. Se in precedenza tutti gli sforzi erano diretti a impedire la polimerizzazione della sinucleina, alla luce dei risultati ottenuti è necessario agire esattamente nel senso opposto: mantenere la proteina in uno stato polimerico "sano" e impedire alle molecole di lasciare i complessi tetramerici, in modo che non abbiano la possibilità di unirsi casualmente e formare i famigerati depositi amiloidi.

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