Gli scienziati hanno rivisto i meccanismi molecolari della malattia di Parkinson

La proteina sinucleina responsabile della formazione di depositi di amiloide nella malattia di Parkinson in cellule sane esiste in una forma polimerica e, per formare un precipitato amiloide tossico, deve prima lasciare i normali complessi proteici.

Le malattie neurodegenerative sono solitamente associate alla formazione di amiloidi - depositi di proteine misfoldate nelle cellule nervose. Il corretto funzionamento della molecola proteica dipende interamente dalla sua impacchettamento spaziale, o piegamento, e le violazioni nella struttura tridimensionale della proteina di solito portano a malattie di varia gravità. Un altro modo di posare può portare ad un reciproco "attaccarsi" tra molecole proteiche e la formazione di sedimenti, filamenti di amiloide, che alla fine distrugge la cellula.

Nel caso del morbo di Parkinson, i cluster amiloidi nei neuroni, chiamati corpi di Lewy, consistono prevalentemente nella proteina alfa-sinucleina. Molto tempo si è creduto che l'alfa-sinucleina esiste in neuroni sani in forma monomerica ben solubile, ma in violazione del 3D-struttura (per esempio, a causa di una mutazione) delle sue molecole iniziano a incontrollabile e oligomerize incontrollabile - fondersi in complessi per formare depositi di amiloide.

Ricercatori del Brigham Hospital di Boston e della Harvard University School of Medicine affermano che tutto questo è un malinteso perenne. Secondo loro, in una cellula sana non ci sono singole molecole di sinucleina, ma grandi complessi, che tuttavia sono molto solubili. In questo stato, la proteina è protetta da "autoadesione" incontrollata e precipitazione.

In che modo la sinucleina è riuscita a guidare la comunità scientifica per così tanto tempo? Come scrivono gli autori sulla rivista Nature, gli scienziati in un certo senso sono essi stessi responsabili. La sincucleina è stata trattata a lungo con metodi estremamente rigidi: una delle sue caratteristiche è la resistenza alla denaturazione della temperatura e ai detergenti chimici. Non caglia e non precipita nemmeno quando bolle. (Che cosa succede alle proteine quando bollito, è noto a tutti -. Abbastanza per far bollire un uovo) In gran parte a causa di questo, tutti credevano che in una cellula vivente è in forma di facilmente solubili singole molecole, che non sono così facili da raggiungere oligomerize e la caduta nel precipitato Per ragioni puramente tecniche, è stato più facile isolarlo dalle cellule in condizioni stringenti, e quindi è stato sempre osservato sotto forma di singole molecole monomeriche, poiché le interazioni intermolecolari sono state violate. Ma quando gli scienziati hanno tentato di ottenere questa proteina da materiale biologico usando metodi più blandi, hanno scoperto che in una cellula sana la sinucleina esiste sotto forma di tetrameri, cioè quattro molecole proteiche collegate tra loro.

È anche importante che i ricercatori abbiano usato sangue umano e cellule del tessuto neurale per isolare e studiare la sinucleina, piuttosto che lavorare con il batterio per produrre proteine. Gli esperimenti hanno dimostrato che la proteina in forma tetramerica è molto resistente all'aggregazione e alla precipitazione: durante l'intero esperimento, che è durato 10 giorni, i tetrameri della sinucleina non hanno mostrato alcuna tendenza a formare alcun tipo di amiloide. Al contrario, i monomeri della sinucleina in pochi giorni iniziarono a formare dei cluster caratteristici, che alla fine dell'esperimento furono formati in veri filamenti di amiloide.

Di conseguenza, i ricercatori concludono che, per precipitare, la sinucleina deve prima monomerizzare, lasciare i complessi tetramerici. Quindi, è necessario riconsiderare i soliti metodi di terapia usati nella malattia di Parkinson. Se gli sforzi precedenti sono stati diretti al di impedire la polimerizzazione sinucleina, alla luce dei risultati è necessario agire esattamente l'opposto: per mantenere la proteina in "salute" dello stato polimerica e per impedire l'uscita delle molecole da complessi tetrameriche in modo che non hanno la possibilità di blocco indiscriminato e formazione dei famigerati depositi amiloidi.

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