Gli scienziati hanno scoperto perché i casi ripetuti di febbre dengue sono più gravi dell’infezione iniziale

Si registra un aumento significativo dei casi di dengue in tutto il mondo, con molteplici epidemie, che sollevano nuove domande su chi sia maggiormente a rischio di forme gravi di questa malattia trasmessa dalle zanzare.

I tassi di infezione sono aumentati di un ordine di grandezza nella cosiddetta cintura della dengue, che comprende l'America centrale e meridionale, l'Africa sub-sahariana, il Sud-est asiatico e vaste aree del Pacifico meridionale dove si trovano isole densamente popolate. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità, la dengue è la malattia trasmessa da vettori più comune e in più rapida crescita.

Le sole Americhe hanno registrato più di 5,2 milioni di casi e più di 1.000 decessi nei primi tre mesi del 2024, ha riferito l'Organizzazione Panamericana della Sanità ad aprile, segnando un aumento significativo rispetto allo stesso periodo del 2023.

Una situazione simile si osserva in altre aree colpite dalla febbre dengue, dove i fallimenti nel controllo dei vettori, insieme al cambiamento climatico globale, hanno portato a un aumento esplosivo del numero di zanzare assetate di sangue, i cui sciami sono spostarsi in regioni precedentemente considerate libere dalla dengue. Solo le zanzare femmine si nutrono di sangue, poiché ne hanno costantemente bisogno di nutrienti per nutrire le loro uova.

Oltre due decenni di monitoraggio della dengue in Tailandia forniscono ora molte risposte in un momento in cui il mondo ha maggiormente bisogno di assistenza.

I risultati dello studio hanno mostrato come diversi sottogruppi - quelli che i virologi chiamano sottotipi - del virus dengue influenzano il rischio futuro di gravi infezioni. È noto da molti anni che coloro che vengono infettati in epidemie successive a un’infezione iniziale tipicamente lieve corrono un rischio significativo di contrarre malattie gravi nelle infezioni successive. Un nuovo studio ha finalmente analizzato più di 15.000 casi per scoprire il motivo.

In un articolo pubblicato su Science Translational Medicine, un team internazionale di scienziati ha spiegato come quattro sottotipi del virus dengue - DENV-1, 2, 3 e 4 - influenzano il rischio di infezioni gravi ripetute. Questi risultati forniscono una nuova base per il monitoraggio della malattia e gettano le basi per le strategie di vaccinazione non appena saranno disponibili nuovi vaccini contro la dengue.

Il team ha inoltre sottolineato che la dengue, un'insidiosa malattia tropicale, può essere compresa nel contesto di altre malattie virali comuni che circolano in tutto il mondo.

"La capacità di virus come SARS-CoV-2 e influenza di modificare continuamente la propria struttura genetica in risposta alla pressione selettiva dell'immunità della popolazione complica gli sforzi di controllo", ha affermato il dott. Lin Wang, autore principale dello studio sulla dengue.

"Nel caso del virus dengue, un arbovirus che infetta più di 100 milioni di persone ogni anno, la situazione è ancora più complessa", ha continuato Wang. "Le persone con titoli elevati di anticorpi contro il virus dengue sono protette dalle infezioni e dallo sviluppo di malattie gravi.

"Tuttavia, le persone con titoli anticorpali subneutrali hanno mostrato il rischio maggiore di malattie gravi attraverso diversi meccanismi ipotizzati, incluso il potenziamento dipendente dagli anticorpi", ha affermato Wang, ricercatore presso il dipartimento di genetica dell'Università di Cambridge in Inghilterra. p>

L'infezione da dengue può essere insidiosa. Alcuni pazienti che hanno avuto un’infezione ma vengono reinfettati in un’epidemia successiva potrebbero manifestare sintomi più gravi la seconda volta che vengono infettati. Tuttavia, la maggior parte degli studi sulle infezioni ricorrenti di dengue hanno trattato ciascun sierotipo come indistinguibile dagli altri, hanno affermato Wang e colleghi, sottolineando che per comprendere meglio i rischi potenziali, è necessario valutare le differenze genetiche di ciascun sierotipo.

Per creare un quadro più chiaro, i ricercatori hanno studiato ciascun sierotipo in più di 15.000 pazienti per capire perché le infezioni precoci di dengue sono tradizionalmente più lievi di quelle successive. Wang ha lavorato in collaborazione con due centri a Bangkok, in Tailandia, diversi istituti di ricerca negli Stati Uniti e uno in Francia.

Per determinare in che modo ciascun sierotipo virale influisce sul rischio di malattie gravi, Wang e i suoi colleghi hanno analizzato i dati genetici del virus. Il team ha anche esaminato i ricoveri di pazienti affetti da dengue per determinare quale sottotipo di virus ha causato la loro infezione. I ricercatori hanno raccolto dati di 21 anni di sorveglianza della dengue dal 1994 al 2014 presso un ospedale pediatrico di Bangkok, coprendo 15.281 casi. Ciò ha permesso loro di identificare i casi ripetuti e ciascun sierotipo virale in tutte le infezioni.

Sulla base delle cartelle cliniche dei pazienti pediatrici, i ricercatori hanno trovato un'associazione tra i ricoveri e l'ordine in cui i pazienti sono stati infettati da diversi sierotipi del virus dengue. Sono stati anche in grado di determinare quali combinazioni di sottotipi virali indicassero forme lievi o gravi di dengue. Ad esempio, le persone infette da sierotipi molto simili tra loro, come DENV-3 e DENV-4, o con sierotipi molto diversi, come nel caso di DENV-1 e DENV-4, avevano un rischio inferiore di malattia grave se reinfettato.

Tuttavia, i pazienti infettati da sierotipi solo moderatamente diversi presentavano un rischio maggiore di sintomi gravi nelle infezioni successive. Il gruppo a rischio più elevato in questa categoria comprendeva pazienti che avevano acquisito prima l'infezione da DENV-2 e poi una successiva infezione da DENV-1.

Un nuovo studio fa chiarezza su un rischio di malattia che può sembrare controintuitivo al grande pubblico. Ad esempio, la maggior parte delle persone che vengono infettate per la prima volta dal virus della dengue sviluppano sintomi molto lievi o nessun sintomo. Ma per coloro che si ammalano, i sintomi principali includono febbre alta, mal di testa, dolori muscolari, nausea ed eruzioni cutanee, che peggiorano con le forme gravi dell'infezione.

Per più di un secolo, un grave attacco di dengue è stato conosciuto come febbre da “rottura delle ossa” a causa dell'intensità del dolore e degli spasmi muscolari che lo accompagnano.

Il virus viene trasmesso nelle zone tropicali e subtropicali dalle zanzare Aedes a Egypti e Aedes albopictus, endemiche nella fascia della dengue. Ma mentre la fascia, che si estende tra le latitudini 35 gradi nord e 35 gradi sud, è stata tradizionalmente dimora di zanzare portatrici di dengue, gli scienziati affermano che il loro areale si sta espandendo verso nord con il cambiamento climatico.

Wang, nel frattempo, afferma che lo studio congiunto getta le basi per una migliore comprensione della funzione del sistema immunitario nelle successive gravi infezioni da dengue.

"Questi risultati suggeriscono che l'imprinting immunitario aiuta a determinare il rischio di malattia di dengue e fornisce un modo per monitorare il cambiamento del profilo di rischio delle popolazioni e per quantificare i profili di rischio dei candidati al vaccino", ha concluso Wang. "Ciò diventerà sempre più importante man mano che i vaccini contro la dengue inizieranno ad essere utilizzati."

I risultati del lavoro sono descritti in dettaglio in un articolo pubblicato sulla rivista Science Translational Medicine.