Gli scienziati hanno trovato un modo per trattare la malattia di Alzheimer con gli anticorpi

I ricercatori hanno trovato un modo per curare il morbo di Alzheimer utilizzando anticorpi con doppia specificità: una metà della molecola anticorpale bypassa un checkpoint tra il cervello e un capillare sanguigno, mentre l'altra metà si lega a una proteina che causa la morte dei neuroni cerebrali.

Gli scienziati dell'azienda biotecnologica Genentech sanno come raggiungere il cervello attraverso i vasi sanguigni. A prima vista, non c'è alcun problema: il cervello riceve ossigeno e sostanze nutritive da una rete regolare di capillari. Ma oltre cento anni fa, i fisiologi hanno scoperto la cosiddetta barriera emato-encefalica tra il cervello e il sistema circolatorio. La sua funzione è quella di mantenere la costanza biochimica nel cervello: nessuna variazione casuale (ad esempio, nella composizione ionica o nel livello di pH del sangue) dovrebbe influenzare il funzionamento del cervello; i neurotrasmettitori che controllano altri sistemi di organi non dovrebbero penetrare nel cervello; soprattutto perché il cervello è inaccessibile alla maggior parte delle molecole di grandi dimensioni, come anticorpi e tossine batteriche (per non parlare dei batteri stessi). Le cellule delle pareti dei capillari cerebrali presentano giunzioni estremamente strette e una serie di altre caratteristiche che proteggono il cervello da penetrazioni indesiderate. Di conseguenza, la concentrazione degli stessi anticorpi qui è mille volte inferiore rispetto al flusso sanguigno.

Ma per il trattamento di molte malattie è fondamentale somministrare farmaci al cervello. E se questo farmaco è costituito da proteine di grandi dimensioni come gli anticorpi, l'efficacia del trattamento si riduce drasticamente. Nel frattempo, molte speranze sono riposte negli anticorpi artificiali, anche tra coloro che studiano il morbo di Alzheimer. Questa malattia è accompagnata dalla formazione di amiloidi nei neuroni, ovvero un "sedimento" di molecole proteiche mal assemblate che distrugge le cellule nervose. Tra le proteine responsabili della formazione di amiloidi nell'Alzheimer, la β-secretasi 1 è la più comune, e viene spesso scelta come bersaglio terapeutico.

Per superare la barriera emato-encefalica, i ricercatori hanno creato anticorpi bidirezionali. Una parte della molecola ha riconosciuto l'enzima β-secretasi, l'altra la proteina transferrina presente nelle pareti dei vasi sanguigni. Quest'ultima è un recettore responsabile del flusso di ioni ferro nel cervello. Secondo l'idea degli scienziati, gli anticorpi si sono aggrappati alla transferrina, che li ha trasferiti al cervello: in questo modo, la barriera tra il cervello e il sistema circolatorio, per così dire, "è rimasta al freddo".

Allo stesso tempo, i ricercatori hanno dovuto risolvere un altro problema, questa volta legato agli anticorpi stessi. La forza con cui gli anticorpi si legano alla loro molecola bersaglio – l'antigene – è chiamata affinità. Di solito, maggiore è l'affinità, migliore è l'anticorpo. Da un punto di vista medico, gli anticorpi con il legame più forte sono i più efficaci. Ma in questo caso, gli scienziati hanno dovuto ridurre la forza di legame degli anticorpi creati con la transferrina, altrimenti si sarebbero legati saldamente al trasportatore, rimanendo bloccati alla soglia. La strategia ha dato i suoi frutti: negli esperimenti sui topi, appena un giorno dopo l'iniezione di questi anticorpi negli animali, la quantità di proteine amiloidogeniche nel cervello è diminuita del 47%.

Nel loro lavoro, i ricercatori hanno infranto le regole che impongono agli anticorpi di essere strettamente specifici e di avere un'elevata affinità, ovvero di legarsi strettamente a un solo bersaglio. Ma sono proprio gli anticorpi debolmente leganti con molteplici specificità a poter essere d'aiuto non solo nel trattamento del morbo di Alzheimer, ma anche nella terapia del cancro. Le cellule tumorali presentano sulla loro superficie proteine che possono essere riconosciute dagli anticorpi, ma queste stesse proteine sono prodotte anche da altre cellule, per cui gli anticorpi contro le cellule tumorali spesso uccidono anche le cellule sane. Gli anticorpi multispecifici potrebbero riconoscere una combinazione di proteine di superficie caratteristiche delle cellule tumorali, e un insieme di tali proteine permetterebbe agli anticorpi di legarsi saldamente solo alle cellule tumorali, e non alle cellule sane, sulle quali semplicemente non aderirebbero.

Gli scettici delle aziende concorrenti affermano che, a causa della loro bassa specificità, gli anticorpi sviluppati da Genentech non saranno utilizzati in clinica, poiché ciò richiederebbe l'iniezione di enormi quantità negli esseri umani. Gli autori, tuttavia, sostengono che ciò non sarà necessario: i nostri anticorpi durano molto più a lungo di quelli dei topi, e l'eccesso di anticorpi che ha dovuto essere iniettato negli animali da esperimento è semplicemente una specificità del sistema "topo"...

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