Identificata la proteina responsabile della malattia infiammatoria genetica

Un team di ricercatori guidato dal Dr. Hirotsugu Oda del Cluster of Excellence for Aging Research del CECAD presso l'Università di Colonia ha scoperto il ruolo svolto da uno specifico complesso proteico in alcune forme di disregolazione immunitaria. Questo risultato potrebbe portare allo sviluppo di nuovi approcci terapeutici volti a ridurre l'autoinflazione e a "ripristinare" il sistema immunitario dei pazienti affetti da disfunzione genetica di questo complesso proteico.

Lo studio "La perdita di funzione biallelica umana SHARPIN induce autoinfiammazione e immunodeficienza" è stato pubblicato su Nature Immunology.

Il complesso lineare di assemblaggio dell'ubiquitina (LUBAC), composto dalle proteine HOIP, HOIL-1 e SHARPIN, è da tempo riconosciuto per il suo ruolo fondamentale nel mantenimento dell'omeostasi immunitaria. Precedenti studi sui topi hanno mostrato gravi conseguenze della perdita di SHARPIN, che portano a gravi dermatiti dovute all’eccessiva morte delle cellule della pelle. Tuttavia, le conseguenze specifiche della carenza di SHARPIN sulla salute umana finora sono rimaste poco chiare.

Il gruppo di ricerca segnala per la prima volta due esseri umani affetti da deficit di SHARPIN che presentano sintomi di autoinflazione e immunodeficienza, ma inaspettatamente non presentano problemi dermatologici, come osservato nei topi.

Dopo ulteriori indagini, è stato scoperto che questi individui avevano una risposta canonica NF-κB compromessa, un percorso importante per la risposta immunitaria. Presentavano anche una maggiore sensibilità alla morte cellulare causata da membri della superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF). Il trattamento di uno dei pazienti affetti da deficit di SHARPIN con terapia anti-TNF, che inibisce specificamente la morte cellulare indotta dal TNF, ha portato alla completa risoluzione dell'autoinflazione a livello cellulare e nella presentazione clinica.

La ricerca mostra che la morte cellulare eccessiva e incontrollata svolge un ruolo fondamentale nelle malattie infiammatorie genetiche umane. Il team di Oda ha aggiunto il deficit di SHARPIN come nuovo membro di un gruppo di malattie infiammatorie genetiche umane che propongono di chiamare "errori congeniti di morte cellulare".

Protezione dalla disregolazione immunitaria Lo studio è stato avviato nel laboratorio del Dr. Dan Kastner presso il National Institutes of Health (NIH) negli Stati Uniti. Gli scienziati hanno potuto osservare un paziente con episodi inspiegabili di febbre, artrite, colite e immunodeficienza a esordio infantile.

Dopo aver ottenuto il consenso informato, hanno eseguito il sequenziamento dell'esoma del paziente e della sua famiglia e hanno scoperto che il paziente aveva una variante genetica dirompente nel gene SHARPIN che portava a livelli non rilevabili di proteina SHARPIN. Hanno anche scoperto che le cellule dei pazienti mostravano una maggiore propensione a morire sia nelle cellule in coltura che nelle biopsie dei pazienti.

La carenza di SHARPIN nell'uomo provoca autoinfiammazione e glicogenosi epatica. Fonte: Nature Immunology (2024). DOI: 10.1038/s41590-024-01817-w

Il team ha anche scoperto che lo sviluppo dei centri germinali linfoidi, microstrutture specializzate nelle adenoidi che sono fondamentali per la maturazione delle cellule B del nostro sistema immunitario e quindi per la produzione di anticorpi, era significativamente ridotto a causa dell'aumento della morte delle cellule B. Questi risultati spiegano l'immunodeficienza nei pazienti e sottolineano l'importante ruolo del LUBAC nel mantenimento dell'omeostasi immunitaria negli esseri umani.

"Il nostro studio evidenzia l'importanza critica del LUBAC nella protezione contro la disregolazione immunitaria. Chiarificando i meccanismi molecolari alla base della carenza di LUBAC, stiamo aprendo la strada a nuove strategie terapeutiche volte a ripristinare l'omeostasi immunitaria", ha affermato Oda, autore principale dello studio.

Ha aggiunto: "Uno dei pazienti con carenza di SHARPIN era dipendente dalla sedia a rotelle da molti anni prima che lo vedessimo per la prima volta. Le sue caviglie erano doloranti ed era troppo doloroso camminare. La diagnosi genetica ci ha permesso di individuare il percorso molecolare corretto alla base delle sue condizioni".

Da quando il paziente ha iniziato a ricevere la terapia anti-TNF, è stato asintomatico per quasi sette anni. "Come medico e scienziato, sono lieto di avere l'opportunità di avere un impatto positivo sulla vita di un paziente attraverso la nostra ricerca", ha concluso Oda.