Immunoterapia a RNA: uno strumento universale contro il cancro e le malattie autoimmuni

Gli scienziati M. Savguira e colleghi di diversi centri leader hanno riassunto in una revisione per Trends in Molecular Medicine i progressi nell'immunoterapia a RNA, un approccio che unisce la flessibilità delle tecnologie a mRNA e la potenza della modulazione immunitaria per combattere il cancro e le malattie autoimmuni.

Che cos'è l'immunoterapia a RNA?

Si basano su molecole di mRNA lineari che codificano per antigeni tumorali o autoantigeni stessi, oppure per fattori immunomodulatori (citochine, inibitori dei checkpoint immunitari). A differenza dei vettori a DNA, l'mRNA non si integra nel genoma, viene rapidamente tradotto e poi degradato, il che ne aumenta la sicurezza.

Principali aree di applicazione

1. Vaccini contro il cancro a base di MRNA

   • Le piattaforme personalizzate che incorporano neoantigeni tumorali specifici per ogni paziente hanno già dimostrato un'elevata efficacia nei primi studi clinici sul melanoma e sul cancro ai polmoni.

2. Citochine codificate da MRNA e recettori chimerici (cellule T CAR-mRNA)

   • La traslazione di IL-12 o IL-2 direttamente nel microambiente tumorale migliora la risposta immunitaria locale senza tossicità sistemica.

   • Le cellule CAR-T, programmate con mRNA, possono essere “riprogrammate” per scopi diversi senza modifiche genetiche a lungo termine.

3. Terapia per l'autoimmunità e l'infiammazione

   • I vaccini a mRNA che codificano versioni tolleranti di autoantigeni possono riportare il sistema immunitario a uno stato di autotolleranza nel diabete di tipo 1 e nella sclerosi multipla.

Risultati tecnici

• I nucleosidi ottimizzati (pseudouridina, acetil-5-metilcitidina) aumentano la stabilità dell'mRNA e riducono la risposta infiammatoria precoce dopo la somministrazione.
• Le nanoparticelle lipidiche (LNP) con una nuova composizione e un nuovo profilo di carica consentono il rilascio mirato di mRNA alle cellule dendritiche o ai tessuti bersaglio.
• Cocktail di mRNA multicomponente: una combinazione di antigeni, adiuvanti e immunomodulatori consente di regolare con precisione il tipo e l'intensità della risposta.

Vantaggi e sfide

• Versatilità e scalabilità: la piattaforma può essere facilmente adattata a nuovi obiettivi e aumentare la produzione.
• Sicurezza: la mancanza di integrazione nel genoma e il rapido catabolismo dell'mRNA riducono i rischi di mutagenicità a lungo termine.
• Sfide:
  • Ulteriore ottimizzazione della somministrazione ai tumori “freddi” con bassa infiltrazione immunitaria;
  • Gestione dell'infiammazione locale e sistemica per ridurre al minimo gli effetti collaterali;
  • Selezione di neoantigeni e dosaggi ottimali per le patologie autoimmuni.

"L'immunoterapia a RNA combina il meglio di entrambi i mondi: la precisione della codifica genetica e la potenza della modulazione immunitaria. È una piattaforma davvero universale per il futuro della medicina", conclude M. Savguira.

Prospettive

• Gli studi clinici di fase III sui vaccini mRNA personalizzati per il melanoma e il cancro ai polmoni inizieranno nel 2026
• L'emergere di piattaforme LNP "universali" in grado di fornire varie formulazioni di RNA utilizzando un'unica ricetta di produzione.
• Ampliamento delle indicazioni autoimmuni: prossimi studi testeranno l'efficacia del modello di tolleranza dell'mRNA nell'artrite reumatoide e nella malattia infiammatoria intestinale.

Gli autori sottolineano quattro punti chiave:

1. La flessibilità e l'adattabilità della piattaforma
   "l'approccio mRNA consente la rapida ristrutturazione della terapia per nuovi oncogeni o autoantigeni, il che è fondamentale per la medicina personalizzata", osserva M. Savguira.

2. Efficacia e sicurezza in equilibrio
   “I nucleosidi ottimizzati e la moderna somministrazione di LNP forniscono una potente risposta immunitaria senza l’espressione prolungata di proteine estranee e il rischio di integrazione nel genoma”, aggiunge il coautore Prof. K. Shen.

3. Sinergia con i metodi esistenti
   “I vaccini a RNA e le cellule T CAR-mRNA possono essere combinati con inibitori dei checkpoint o chemioterapia per ottenere il massimo effetto”, sottolinea il dott. A. Robinson.

4. Necessità di ulteriori ricerche
   "Dobbiamo capire come dosare in modo ottimale e regolare temporalmente l'espressione locale di mRNA per evitare un'infiammazione eccessiva e reazioni autoimmuni", conclude il Dott. L. Gonzalez.

L'immunoterapia a RNA inaugura una nuova era di trattamenti di precisione in grado di adattarsi a qualsiasi patologia del sistema immunitario, dal cancro aggressivo alle malattie autoimmuni complesse.