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Virus oncogeni (oncovirus)

 
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Ultima recensione: 15.05.2018
 
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Per spiegare la natura del cancro, sono state proposte due teorie dominanti - mutazionali e virali. In accordo con il primo cancro è il risultato di successive mutazioni di un numero di geni in una cellula, cioè, si basa su cambiamenti che si verificano a livello di gene. Questa teoria fu completata nel 1974 da F. Burnett: un tumore del cancro è monoclonale da una singola cellula somatica originale, le cui mutazioni sono causate da agenti chimici, fisici e virus che danneggiano il DNA. Nella popolazione di tali cellule mutanti, un accumulo di mutazioni aggiuntive aumenta la capacità delle cellule di riprodurre senza restrizioni. Tuttavia, l'accumulo di mutazioni richiede un certo tempo, quindi il cancro si sviluppa gradualmente e la probabilità della comparsa della malattia dipende dall'età.

La teoria genetica del cancro del virus è stata formulata in modo molto chiaro dallo scienziato russo LA Zilber: il cancro causa i virus oncogeni, si integrano nel cromosoma della cellula e creano un fenotipo del cancro. Il completo riconoscimento della teoria genetica virale è stato per un certo periodo ostacolato dal fatto che molti virus oncogeni hanno un genoma dell'RNA, quindi non è chiaro come si integri nel cromosoma della cellula. Dopo che tale trascrittasi inversa è stata trovata in tali virus, in grado di riprodurre DNA-provirus dall'RNA del virione, questo ostacolo è scomparso e la teoria genetica del virus è stata riconosciuta insieme a una mutazionale.

Contributo decisivo alla comprensione della natura del cancro ha fatto una scoperta nella composizione di oncogenica gene virus malignità - oncogene e il suo predecessore, presente nelle cellule umane, mammiferi e uccelli - proto-oncogene.

I proto-oncogeni sono una famiglia di geni che svolgono funzioni vitali in una cellula normale. Sono necessari per regolare la sua crescita e riproduzione. I prodotti dei proto-oncogeni sono varie chinasi di proteine, che svolgono la fosforilazione delle proteine di segnalazione cellulare, nonché i fattori di trascrizione. Queste ultime sono proteine - i prodotti di proto-oncogeni c-myc, c-fos, c-jun, c-myh e geni soppressori di cellule.

Esistono due tipi di oncovirus:

  • Virus contenenti un oncogene (uno + virus).
  • Virus che non contengono un oncogene (virus uno ").
  • Uno + virus può perdere un oncogene, ma questo non disturba il loro normale funzionamento. In altre parole, lo stesso oncogene non è necessario al virus.

La principale differenza tra un virus + e uno è la seguente: il virus uno +, penetrando nella cellula, non causa la sua trasformazione in cancro o causa estremamente raro. "Uno" virus, penetrando nel nucleo della cellula, lo trasforma in uno cancerogeno.

Di conseguenza, la trasformazione di una cellula normale in un tumore è dovuto al fatto che oncogene essendo introducendo nel cromosoma della cellula, conferisce una nuova qualità, che gli permette di replicare in maniera incontrollata nel corpo per formare un clone di cellule tumorali. Il meccanismo di trasformazione di una cellula normale in un cancro assomiglia batteri trasduzione in cui fago temperato integrato nel cromosoma dei batteri, conferisce loro proprietà innovative. Questo è ancora più probabile che i virus oncogeni si comportano come trasposoni: possono essere integrati nel cromosoma, per spostarlo da un luogo ad un altro o per spostarsi da un cromosoma a un altro. La domanda è: come si trasforma un proto-oncogene in un oncogene quando interagisce con un virus? Prima di tutto è necessario notare il fatto importante che il virus a causa dell'alto tasso di promotori riproduzione lavorare con una maggiore attività rispetto promotori in cellule eucariotiche. Pertanto, quando una "-virus integrato nel cromosoma della cellula adiacente a uno dei proto-oncogeni, si sottomette il suo lavoro questo promotore del gene. Uscendo del cromosoma, virali frammenti del genoma del suo proto-oncogene, quest'ultimo entra a far parte del genoma virale e si trasforma in un oncogene e virus di uno -. In uno + -virus integrata nel cromosoma di un'altra cellula, questo ha ONC "-virus contemporaneamente transduce esso oncogene e con tutte le conseguenze. Questo è il meccanismo più frequente di formazione di virus oncogeni (uno +) e l'inizio della trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Altri meccanismi sono possibili per la conversione del proto-oncogene in un oncogene:

  • traslocazione del proto-oncogene, a seguito della quale il protooncogene si trova in prossimità di un forte promotore virale, che lo prende sotto il suo controllo;
  • amplificazione del proto-oncogene, a seguito della quale aumenta il numero di copie di esso, così come la quantità del prodotto sintetizzato;
  • la conversione del proto-oncogene in un oncogene è dovuta a mutazioni causate da mutageni fisici e chimici.

Pertanto, i motivi principali per la trasformazione del proto-oncogene in un oncogene sono i seguenti:

  • Inclusione del proto-oncogene nel genoma del virus e conversione di quest'ultimo in un virus +.
  • L'ingresso di un proto-oncogene sotto il controllo di un forte promotore, sia come risultato dell'integrazione del virus, sia a causa della traslocazione del blocco genico nel cromosoma.
  • Mutazioni puntiformi nel protooncogene.

Amplificazione di proto-oncogeni. Le conseguenze di tutti questi eventi possono essere:

  • un cambiamento nella specificità o attività del prodotto proteico oncogene, specialmente perché molto spesso l'inclusione di un protooncogene nel genoma del virus è accompagnata da mutazioni protooncogene;
  • perdita di regolazione specifica cellulare e temporale di questo prodotto;
  • un aumento della quantità del prodotto proteico dell'oncogene che viene sintetizzato.

I prodotti oncogene sono anche proteine chinasi e fattori di trascrizione, quindi i disturbi nell'attività e nella specificità delle protein chinasi sono considerati come fattori scatenanti iniziali per la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Poiché la famiglia dei proto-oncogeni consiste di 20-30 geni, la famiglia degli oncogeni comprende ovviamente non più di tre dozzine di varianti.

Tuttavia, la malignità di tali cellule dipende non solo dalle mutazioni dei proto-oncogeni, ma anche dai cambiamenti nell'effetto sui geni dall'ambiente genetico nel suo insieme, caratteristico di una cellula normale. Questa è la moderna teoria del gene del cancro.

Quindi, la ragione principale per la trasformazione di una cellula normale in una maligna è la mutazione del proto-oncogene o la sua entrata nel controllo di un potente promotore virale. Vari fattori esterni che inducono la formazione di tumori (sostanze chimiche, radiazioni ionizzanti, irradiazione UV, virus, ecc.). Agire sullo stesso obiettivo - protooncogen. Si trovano nei cromosomi delle cellule di ciascun individuo. Sotto l'influenza di questi fattori, uno o un altro meccanismo genetico che porta ad un cambiamento nella funzione del proto-oncogene è incluso, e questo, a sua volta, dà luogo alla degenerazione di una cellula normale in una maligna.

Una cellula cancerosa porta su se stessa proteine virali virali o le sue proteine alterate. È riconosciuto dai linfociti T-citotossici e viene distrutto con la partecipazione di altri meccanismi del sistema immunitario. Oltre ai linfociti T-citotossici, le cellule tumorali sono riconosciute e distrutte da altre cellule killer: NK, cellule Pit, B-killer e anche cellule K, la cui attività citotossica dipende dagli anticorpi. Come le cellule K, i leucociti polimorfonucleati possono funzionare; macrofagi; monociti; piastrine; cellule mononucleate del tessuto linfoide, prive di marcatori di linfociti T e B; T-linfociti con recettori Fc per IgM.

Un effetto antitumorale è posseduto dagli interferoni e da altri composti biologicamente attivi formati da cellule immunocompetenti. In particolare, le cellule tumorali sono riconosciute e distrutte da un certo numero di citochine, specialmente come il fattore di necrosi tumorale e la linfotossina. Sono proteine correlate con una vasta gamma di attività biologica. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è uno dei principali mediatori delle reazioni infiammatorie e immunitarie del corpo. È sintetizzato da varie cellule del sistema immunitario, principalmente macrofagi, linfociti T e cellule Kupffer del fegato. TNOa fu scoperto nel 1975 da E. Karswell e dai suoi collaboratori; è un polipeptide con una massa di 17 kD. Ha un effetto pleiotropico complesso: induce l'espressione di molecole MHC di classe II in cellule immunocompetenti; stimola la produzione di interleuchine IL-1 e IL-6, prostaglandina PGE2 (funge da regolatore negativo del meccanismo di secrezione del TNF); ha un effetto chemiotattico sui linfociti T maturi, ecc. Il ruolo fisiologico più importante del TNF è la modulazione della crescita cellulare nel corpo (funzioni rostrigolante e citodifferenziato). Inoltre, inibisce selettivamente la crescita delle cellule maligne e causa la loro lisi. Si presume che l'attività di modulazione della crescita del TNF possa essere utilizzata nella direzione opposta, vale a dire, per stimolare la crescita del normale e sopprimere la crescita delle cellule maligne.

Linfotossina o TNF-beta, - .. M m una proteina con circa 80 kDa ed è sintetizzato da alcune sottopopolazioni di linfociti T, ha anche la capacità di lisare cellule bersaglio che portano antigeni estranei. Possibilità di attivare una funzione di cellule NK, cellule K, macrofagi, neutrofili possiedono altri peptidi, in particolare i peptidi che sono frammenti di molecole di IgG, ad esempio taftein (polipeptide cytophilous isolato dal dominio CH2), i frammenti Fab, Fc ecc Solo grazie all'interazione costante di tutti i sistemi immunocompetenti, viene fornita l'immunità antitumorale.

La maggior parte delle persone non hanno il cancro, non perché non hanno le cellule tumorali mutanti, in modo che quest'ultimo, che sorse in modo tempestivo sono riconosciuti e distrutta dai linfociti T citotossici e le altre parti del sistema immunitario prima di quanto il momento di dare un seme maligno. In tali persone, l'immunità antitumorale funziona in modo affidabile. Al contrario, nei pazienti oncologici le cellule mutanti non sono riconosciute in tempo o distrutte dal sistema immunitario, ma si moltiplicano in modo incontrollabile e incontrollabile. Di conseguenza, il cancro è una conseguenza dell'immunodeficienza. Quale legame di immunità soffre allo stesso tempo, è necessario scoprirlo, per delineare modi più efficaci di combattere la malattia. A questo proposito, grande attenzione è rivolta allo sviluppo di modi cancro bioterapia basati sull'uso globale e coerente di modulatori della reattività biologica ed immunologica, sostanze cioè. E. Chimici sintetizzati dalle cellule immunocompetenti che sono in grado di modificare l'interazione tra un corpo di reazione con le cellule tumorali e di fornire immunità anti-tumorale. Con tali modificatori reattività immunologica diventa possibile influenzare in generale sul sistema immunitario, e selettivamente suoi meccanismi separati, incluso il controllo fattori di formazione attivazione, proliferazione, differenziazione, sintesi di interleuchine, fattore di necrosi tumorale, linfotossina, interferoni e T. N ., per eliminare lo stato di immunodeficienza nel cancro e migliorare l'efficacia del suo trattamento. Sono già stati descritti casi di cura del mieloma umano con l'aiuto di killer attivati da linfochina e interleuchina-2. Nell'immunoterapia sperimentale e clinica del cancro, sono state delineate le seguenti tendenze.

  • Introduzione delle cellule attivate del sistema immunitario nei tessuti tumorali.
  • Uso di linfatico e / o monokines.
  • L'uso di immunomodulatori di origine batterica (i più efficaci derivati LPS e peptidoglicani) e prodotti da essi indotti, in particolare il TNF.
  • Uso di anticorpi antitumorali, inclusi anticorpi monoclonali.
  • Uso combinato di direzioni diverse, ad esempio, primo e secondo.

Le prospettive per l'utilizzo di modulatori di reattività immunologica per la bioterapia del cancro sono insolitamente ampie.

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