Virus oncogeni (oncovirus)

Per spiegare la natura del cancro, sono state proposte due teorie dominanti: quella mutazionale e quella virale. Secondo la prima, il cancro è il risultato di mutazioni successive di diversi geni in una singola cellula, ovvero si basa su cambiamenti che si verificano a livello genico. Questa teoria fu formulata nella sua forma definitiva nel 1974 da F. Burnet: un tumore canceroso è monoclonale, ovvero origina da una singola cellula somatica iniziale, le cui mutazioni sono causate da agenti chimici, fisici e virus che danneggiano il DNA. Nella popolazione di tali cellule mutanti, si accumulano ulteriori mutazioni, aumentando la capacità delle cellule di riprodursi illimitatamente. Tuttavia, l'accumulo di mutazioni richiede un certo periodo di tempo, quindi il cancro si sviluppa gradualmente e la probabilità che la malattia si manifesti dipende dall'età.

La teoria genetica virale del cancro è stata formulata in modo più chiaro dallo scienziato russo L.A. Zilber: il cancro è causato da virus oncogeni, che si integrano nel cromosoma cellulare e creano un fenotipo canceroso. Per un certo periodo, il pieno riconoscimento della teoria genetica virale è stato ostacolato dal fatto che molti virus oncogeni hanno un genoma a RNA, quindi non era chiaro come si integrasse nel cromosoma cellulare. Dopo la scoperta della trascrittasi inversa in questi virus, in grado di riprodurre il DNA provirus dall'RNA virionico, questo ostacolo è scomparso e la teoria genetica virale ha ricevuto il riconoscimento ufficiale insieme alla teoria della mutazione.

Un contributo decisivo alla comprensione della natura del cancro è stato dato dalla scoperta di un gene maligno, l'oncogene, nei virus oncogeni, e del suo precursore, presente nelle cellule degli esseri umani, dei mammiferi e degli uccelli, il proto-oncogene.

I proto-oncogeni sono una famiglia di geni che svolgono funzioni vitali in una cellula normale. Sono necessari per regolarne la crescita e la riproduzione. I prodotti dei proto-oncogeni sono diverse protein chinasi che fosforilano le proteine segnale cellulari, nonché fattori di trascrizione. Questi ultimi sono proteine prodotte dai proto-oncogeni c-myc, c-fos, c-jun, c-myh e dai geni soppressori cellulari.

Esistono due tipi di oncovirus:

• Virus contenenti un oncogene (virus uno+).
• Virus che non contengono un oncogene (virus one).
• I virus One+ possono perdere l'oncogene, ma questo non compromette il loro normale funzionamento. In altre parole, il virus stesso non ha bisogno dell'oncogene.

La differenza principale tra i virus one+ e one" è la seguente: il virus one+, una volta penetrato nella cellula, non ne provoca la trasformazione in cancro o la provoca molto raramente. I virus one", una volta penetrato nel nucleo della cellula, la trasformano in cancro.

Pertanto, la trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale avviene perché un oncogene, introdotto nel cromosoma cellulare, le conferisce una nuova qualità che le consente di riprodursi in modo incontrollato nell'organismo, formando un clone di cellule tumorali. Questo meccanismo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale assomiglia alla trasduzione batterica, in cui un fago temperato, integrandosi nel cromosoma dei batteri, conferisce loro nuove proprietà. Ciò è tanto più plausibile in quanto i virus oncogeni si comportano come trasposoni: possono integrarsi in un cromosoma, spostarsi da una regione all'altra o spostarsi da un cromosoma all'altro. Il nocciolo della questione è il seguente: come fa un proto-oncogene a trasformarsi in un oncogene quando interagisce con un virus? Innanzitutto, è necessario notare il fatto importante che nei virus, a causa dell'elevata velocità della loro riproduzione, i promotori lavorano con un'attività molto maggiore rispetto ai promotori nelle cellule eucariotiche. Pertanto, quando un virus "one" si integra nel cromosoma di una cellula accanto a uno dei proto-oncogeni, subordina l'attività di questo gene al suo promotore. Abbandonando il cromosoma, il genoma virale ne strappa il proto-oncogene, che diventa parte del genoma virale e si trasforma in un oncogene, e il virus da "one-" a "one+". Integrandosi nel cromosoma di un'altra cellula, un virus "onc" vi trasduce simultaneamente l'oncogene, con tutte le conseguenze che ciò comporta. Questo è il meccanismo più comune per la formazione di virus oncogeni (one+) e l'inizio della trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Sono possibili anche altri meccanismi per la trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene:

• traslocazione del proto-oncogene, che determina l'adiacenza del proto-oncogene a un forte promotore virale, che ne assume il controllo;
• amplificazione di un proto-oncogene, a seguito della quale aumenta il numero delle sue copie, così come la quantità del prodotto sintetizzato;
• La trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene avviene a seguito di mutazioni causate da mutageni fisici e chimici.

Pertanto, le ragioni principali della trasformazione di un proto-oncogene in un oncogene sono le seguenti:

• Inclusione di un proto-oncogene nel genoma virale e trasformazione di quest'ultimo in un virus one+.
• L'ingresso di un proto-oncogene sotto il controllo di un promotore forte, sia in seguito all'integrazione virale, sia in seguito alla traslocazione di un blocco di geni nel cromosoma.
• Mutazioni puntiformi nel proto-oncogene.

Amplificazione dei proto-oncogeni. Le conseguenze di tutti questi eventi possono essere:

• un cambiamento nella specificità o nell'attività del prodotto proteico dell'oncogene, soprattutto perché molto spesso l'inclusione di un proto-oncogene nel genoma virale è accompagnata da mutazioni del proto-oncogene;
• perdita della regolazione specifica delle cellule e temporale di questo prodotto;
• un aumento della quantità di prodotto proteico sintetizzato dall'oncogene.

I prodotti oncogeni sono anche proteine chinasi e fattori di trascrizione, pertanto alterazioni nell'attività e nella specificità delle proteine chinasi sono considerate i fattori scatenanti iniziali della trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale. Poiché la famiglia dei proto-oncogeni è composta da 20-30 geni, la famiglia degli oncogeni include ovviamente non più di tre dozzine di varianti.

Tuttavia, la malignità di tali cellule non dipende solo dalle mutazioni dei proto-oncogeni, ma anche dai cambiamenti nell'influenza dell'ambiente genetico sul funzionamento dei geni nel loro complesso, caratteristici di una cellula normale. Questa è la moderna teoria genetica del cancro.

Pertanto, la causa principale della trasformazione di una cellula normale in maligna è la mutazione di un proto-oncogene o la sua caduta sotto il controllo di un potente promotore virale. Vari fattori esterni che inducono la formazione di tumori (sostanze chimiche, radiazioni ionizzanti, radiazioni UV, virus, ecc.) agiscono sullo stesso bersaglio: i proto-oncogeni. Questi sono presenti nei cromosomi delle cellule di ogni individuo. Sotto l'influenza di questi fattori, viene attivato uno o l'altro meccanismo genetico, che porta a un'alterazione della funzione del proto-oncogene, e questo, a sua volta, dà origine alla degenerazione di una cellula normale in una maligna.

Una cellula tumorale trasporta proteine virali estranee o proteine modificate proprie. Viene riconosciuta dai linfociti T-citotossici e distrutta con la partecipazione di altri meccanismi del sistema immunitario. Oltre ai linfociti T-citotossici, le cellule tumorali vengono riconosciute e distrutte da altre cellule killer: NK, cellule Pit, B-killer e cellule K, la cui attività citotossica dipende dagli anticorpi. Leucociti polimorfonucleati; macrofagi; monociti; piastrine; cellule mononucleate del tessuto linfoide prive di marcatori dei linfociti T e B; linfociti T con recettori Fc per le IgM possono fungere da cellule K.

Gli interferoni e alcuni altri composti biologicamente attivi prodotti dalle cellule immunocompetenti hanno un effetto antitumorale. In particolare, le cellule tumorali vengono riconosciute e distrutte da diverse citochine, in particolare dal fattore di necrosi tumorale e dalla linfotossina. Si tratta di proteine correlate con un'ampia gamma di attività biologica. Il fattore di necrosi tumorale (TNF) è uno dei principali mediatori delle risposte infiammatorie e immunitarie nell'organismo. È sintetizzato da varie cellule del sistema immunitario, principalmente macrofagi, linfociti T e cellule di Kupffer del fegato. Il TNFα è stato scoperto nel 1975 da E. Carswell e colleghi; è un polipeptide con peso molecolare di 17 kDa. Ha un complesso effetto pleiotropico: induce l'espressione delle molecole MHC di classe II nelle cellule immunocompetenti; stimola la produzione di interleuchine IL-1 e IL-6, prostaglandina PGE2 (serve come regolatore negativo del meccanismo di secrezione del TNF); Ha un effetto chemiotattico sui linfociti T maturi, ecc. Il ruolo fisiologico più importante del TNF è la modulazione della crescita cellulare nell'organismo (funzioni di regolazione della crescita e citodifferenziazione). Inoltre, sopprime selettivamente la crescita delle cellule maligne e ne causa la lisi. Si presume che l'attività di modulazione della crescita del TNF possa essere utilizzata nella direzione opposta, ovvero per stimolare la crescita delle cellule normali e sopprimere la crescita delle cellule maligne.

La linfotossina, o TNF-β, è una proteina con un peso molecolare di circa 80 kDa, sintetizzata da alcune sottopopolazioni di linfociti T, e ha anche la capacità di lisare le cellule bersaglio che trasportano antigeni estranei. Altri peptidi, in particolare i peptidi che sono frammenti di molecole IgG, come la tufteina (un polipeptide citofilo isolato dal dominio CH2), frammenti Fab, Fc, ecc., hanno anche la capacità di attivare le funzioni delle cellule NK, delle cellule K, dei macrofagi e dei leucociti neutrofili. L'immunità antitumorale è garantita solo attraverso la costante interazione di tutti i sistemi immunocompetenti.

La maggior parte delle persone non si ammala di cancro non perché non sviluppi cellule tumorali mutanti, ma perché queste, una volta sviluppate, vengono prontamente riconosciute e distrutte dai linfociti T-citotossici e da altre parti del sistema immunitario prima che abbiano il tempo di produrre prole maligna. In queste persone, l'immunità antitumorale funziona in modo affidabile. Al contrario, nei pazienti oncologici, le cellule mutanti non vengono riconosciute o distrutte prontamente dal sistema immunitario, ma si moltiplicano liberamente e in modo incontrollato. Pertanto, il cancro è una conseguenza dell'immunodeficienza. È necessario scoprire quale parte del sistema immunitario ne soffre per delineare modi più efficaci per combattere la malattia. A questo proposito, viene prestata molta attenzione allo sviluppo di metodi di bioterapia del cancro basati sull'uso complesso e coerente di modulatori della reattività biologica e immunologica, ovvero sostanze chimiche sintetizzate dalle cellule immunocompetenti in grado di modificare le reazioni di interazione dell'organismo con le cellule tumorali e di fornire immunità antitumorale. Con l'ausilio di tali modificatori della reattività immunologica, diventa possibile influenzare sia il sistema immunitario nel suo complesso sia selettivamente i suoi singoli meccanismi, inclusi quelli che controllano la formazione di fattori di attivazione, la proliferazione, la differenziazione, la sintesi di interleuchine, fattori di necrosi tumorale, linfotossine, interferoni, ecc., al fine di eliminare lo stato di immunodeficienza nel cancro e aumentare l'efficacia del trattamento. Sono già stati descritti casi di cura del mieloma umano con linfochine killer e interleuchina-2. Le seguenti indicazioni sono state delineate nell'ambito dell'immunoterapia sperimentale e clinica del cancro.

• Introduzione di cellule del sistema immunitario attivate nel tessuto tumorale.
• Utilizzo di linfo- o (e) monochine.
• L'uso di immunomodulatori di origine batterica (i più efficaci sono i derivati di LPS e peptidoglicano) e dei prodotti da essi indotti, in particolare il TNF.
• Utilizzo di anticorpi antitumorali, compresi quelli monoclonali.
• Uso combinato di direzioni diverse, ad esempio la prima e la seconda.

Le prospettive di utilizzo dei modulatori della reattività immunologica per la bioterapia del cancro sono estremamente ampie.

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