Importanza della ritmicità del sistema immunitario per la crescita tumorale

Studiando le modifiche del sistema immunitario dei tumori nell'arco della giornata, gli scienziati dell'Università di Ginevra e dell'Università Ludwig Maximilian di Monaco dimostrano il loro impatto sulla diagnosi e sul trattamento dei pazienti.

I trattamenti antitumorali più promettenti attualmente disponibili sono le immunoterapie, che mirano a rafforzare il sistema immunitario dei pazienti nella lotta contro il cancro. Tuttavia, nonostante l'elevata efficacia di questi metodi in alcuni casi, il loro successo è talvolta deludente. Come si spiega questa variabilità?

In studi precedenti, un team dell'Università di Ginevra (UNIGE) e dell'Università Ludwig Maximilian di Monaco (LMU) ha scoperto che la ritmicità del sistema immunitario è importante per la crescita tumorale. Gli stessi scienziati hanno ora dimostrato che il profilo immunitario dei tumori varia significativamente a seconda dell'ora del giorno in cui vengono eseguite le biopsie.

Questi cambiamenti temporanei possono portare a diagnosi errate e trattamenti inappropriati. Inoltre, alcuni obiettivi terapeutici precedentemente ignorati potrebbero rivelarsi fondamentali per combattere la malattia. I risultati, pubblicati sulla rivista Cell, potrebbero avere implicazioni significative per l'assistenza clinica e la scoperta di nuovi farmaci.

Nel 2022, un team di ricerca guidato da Christoph Scheiermann, professore presso il Dipartimento di Patologia e Immunologia e il Centro per la Ricerca sull'Infiammazione presso la Facoltà di Medicina dell'UNIGE e l'Università di Monaco, ha osservato un fenomeno inaspettato: la crescita e la gravità dei tumori erano collegate al ritmo circadiano delle cellule immunitarie. "Ma per utilizzare questi risultati in un contesto clinico, avevamo bisogno di comprenderne i dettagli in un modello vicino alla realtà", afferma Scheiermann.

Per raggiungere questo obiettivo, gli scienziati hanno iniettato cellule di melanoma in un gruppo di topi e hanno poi raccolto i tumori risultanti in diversi momenti della giornata due settimane dopo. A seconda dell'ora del giorno e, quindi, dell'attivazione immunitaria dell'animale, il numero di cellule immunitarie, nonché la loro tipologia e le loro caratteristiche, variavano significativamente. Questo potrebbe avere importanti implicazioni in ambito clinico.

Fonte: Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.04.015

"In ospedale, i pazienti vengono sottoposti a una biopsia per identificare il tumore e le sue caratteristiche immunitarie", spiega Scheierman. "Il trattamento, e in particolare l'immunoterapia, viene poi determinato in base a questa valutazione. Ora, a seconda del momento in cui viene effettuata la biopsia, il numero di cellule immunitarie infiltrate può essere molto elevato – e il tumore viene classificato come 'caldo' – o molto basso ('freddo'), pur trattandosi dello stesso tumore. Eseguire una biopsia al momento sbagliato può portare a una diagnosi errata."

Uno sguardo alla tempistica delle immunoterapie

Per avvicinarsi il più possibile alla realtà clinica, gli scienziati hanno applicato ai loro gruppi di topi due trattamenti approvati e ampiamente utilizzati: le cellule CAR-T (progettate appositamente per riconoscere e colpire proteine tumorali specifiche) e gli inibitori dei checkpoint immunitari, che sopprimono i freni naturali del sistema immunitario per aumentarne l'attivazione contro i tumori.

"Se somministrati al momento sbagliato, questi trattamenti non hanno avuto effetto. Se somministrati al momento giusto, il carico tumorale potrebbe essere significativamente ridotto", spiega Scheierman. "Il numero di cellule immunitarie presenti o assenti nel tumore è un fattore, ma lo sono anche le loro caratteristiche e il loro comportamento."

Infatti, a seconda della modulazione degli elementi molecolari utilizzati per creare questi trattamenti, il momento giusto per la loro applicazione diventa cruciale. Al momento giusto, le cellule da distruggere vengono immediatamente riconosciute. Al momento sbagliato, le molecole bersaglio vengono espresse a un livello inferiore e il farmaco non ha effetto.

Adattamento degli orari e dei metodi di trattamento

Questi studi sui topi sono supportati da analisi dei tassi di sopravvivenza dei pazienti a seguito di immunoterapie. Il trattamento mattutino – al picco di attivazione immunitaria negli esseri umani – è sistematicamente associato a migliori tassi di sopravvivenza. Sono previsti studi per valutare l'impatto della modifica della tempistica di screening e trattamento sui pazienti. Altri progetti esploreranno potenziali bersagli farmacologici finora sottovalutati.

Inoltre, queste scoperte sui ritmi immunitari hanno implicazioni ancora più ampie: in termini di medicina personalizzata, da un lato, per adattare gli approcci terapeutici ai profili temporali dei pazienti (il 10-20% delle persone ha un ritmo biologico che non coincide con quello della popolazione generale), e nell'ambito di altre patologie, soprattutto quelle autoimmuni.