Terapie evolutive: una nuova strategia per il trattamento del cancro grazie alla modellazione matematica

Il cancro presenta sfide significative a causa dello sviluppo di resistenza e del potenziale di recidiva. La resistenza può derivare da alterazioni genetiche permanenti nelle cellule tumorali o da alterazioni non genetiche nel comportamento delle cellule tumorali causate dal trattamento. Il trattamento standard del cancro prevede in genere l'utilizzo della dose massima tollerata di un farmaco per uccidere efficacemente le cellule sensibili al farmaco. Tuttavia, questo approccio spesso fallisce nel lungo termine, poiché le cellule tumorali resistenti ai farmaci possono crescere più rapidamente quando tutte le cellule sensibili al farmaco vengono uccise.

Un approccio evolutivo al trattamento, chiamato terapia adattativa, personalizza le dosi o le interruzioni del trattamento in base alle risposte individuali del paziente. L'obiettivo della terapia adattativa è mantenere un numero sufficiente di cellule sensibili per controllare la crescita di cellule resistenti. Studi e sperimentazioni cliniche recenti hanno dimostrato che la terapia adattativa può ritardare lo sviluppo di resistenza in modo più efficace rispetto al trattamento standard.

Determinare la dose e le interruzioni del trattamento per ciascun paziente è difficile perché il cancro è un sistema complesso in continua evoluzione e ogni paziente è unico. I modelli matematici possono aiutare a sviluppare strategie di trattamento personalizzate. Infatti, sono stati sviluppati diversi modelli matematici per studiare l'impatto di diverse strategie di trattamento sugli esiti dei pazienti. Tuttavia, i modelli matematici esistenti spesso ignorano l'impatto della resistenza acquisita e della plasticità delle cellule tumorali. La "resistenza acquisita" comprende vari tipi di resistenza che insorgono, spesso a causa di alterazioni genetiche. La "plasticità cellulare" si riferisce alla capacità delle cellule tumorali di modificare i propri fenotipi in risposta a cambiamenti nel loro microambiente, come fluttuazioni del dosaggio del trattamento o interruzione del trattamento.

Un team di ricerca guidato dal Dott. Kim Eunjung del Center for Natural Products Informatics Research del Korea Advanced Institute of Science and Technology (KIST, Direttore Oh Sang-rok) ha sviluppato una base teorica per strategie di trattamento del cancro che tengono conto dell'evoluzione del tumore. Hanno sviluppato un modello matematico per prevedere l'evoluzione del tumore considerando l'acquisizione di resistenza da parte delle cellule tumorali e la loro capacità di modificare il comportamento fenotipico (plasticità) durante il trattamento. L'analisi del loro modello ha rivelato le condizioni per l'esistenza di una finestra di dosaggio efficace, un intervallo di dosi in grado di mantenere il volume del tumore a un punto di equilibrio in cui il volume del tumore rimane invariato e stabile.

Per alcuni tumori con plasticità, le interruzioni del trattamento aiutano le cellule tumorali a tornare sensibili, collaborando con altre cellule sensibili per sopprimere la crescita di cellule resistenti. Il team di ricerca ha proposto una terapia di dosaggio evolutivo, che prevede cicli di trattamento costituiti da interruzioni del trattamento, dosi minime efficaci e dosi massime tollerate. Le interruzioni del trattamento consentono alle cellule tumorali plastiche di riacquistare sensibilità, dopodiché viene applicata la dose minima efficace per controllare il volume del tumore. La dose massima tollerata viene quindi somministrata per ridurre ulteriormente le dimensioni del tumore. Questo ciclo di dosaggio controlla efficacemente il volume del tumore a un livello gestibile. Simulazioni numeriche delle strategie proposte applicate a un paziente con melanoma illustrano ulteriormente questi risultati. I risultati mostrano che il dosaggio evolutivo può reindirizzare le dinamiche tumorali, mantenendo le dimensioni del tumore al di sotto di un livello accettabile.

Il modello matematico sviluppato è in grado di prevedere l'intervallo di dosaggio efficace dei candidati al trattamento antitumorale prima degli studi clinici. Può aiutare a determinare gli effetti antitumorali di nuovi trattamenti e a identificare l'intervallo di dosaggio efficace per ciascun farmaco. Inoltre, il modello facilita lo sviluppo di strategie di trattamento antitumorale personalizzate, tenendo conto delle dinamiche evolutive del tumore in ciascun paziente durante il trattamento.

Citazione: "Nello studio attuale, abbiamo evidenziato il ruolo della plasticità fenotipica delle cellule tumorali nel migliorare la gestibilità del carico tumorale utilizzando dosi cicliche di trattamento evolutivo", ha affermato il dott. Kim Yunjung del Center for Natural Product Informatics Research presso il Korea Institute of Science and Technology.

Ha anche menzionato i piani per utilizzare il modello matematico per progettare studi sugli animali e sperimentazioni cliniche di potenziali farmaci antitumorali derivati da prodotti naturali, con l'obiettivo di stabilire regimi di dosaggio che controllino efficacemente il carico tumorale.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista ScienceDirect.