Terapia evolutiva: una nuova strategia di trattamento del cancro utilizzando modelli matematici

Il cancro presenta sfide significative a causa dello sviluppo di resistenza e della probabilità di recidiva. La resistenza può verificarsi a causa di cambiamenti genetici permanenti nelle cellule tumorali o di cambiamenti non genetici nel comportamento delle cellule tumorali causati dal trattamento. Il trattamento antitumorale standard prevede solitamente l’uso della dose massima tollerata di un farmaco per uccidere efficacemente le cellule sensibili al farmaco. Tuttavia, questo approccio spesso fallisce a lungo termine perché le cellule tumorali resistenti ai farmaci possono crescere più rapidamente quando tutte le cellule sensibili ai farmaci vengono distrutte.

Un approccio terapeutico evolutivo chiamato terapia adattiva personalizza il dosaggio o le interruzioni del trattamento in base alle risposte individuali del paziente. L'obiettivo della terapia adattativa è mantenere un numero sufficiente di cellule sensibili per controllare la crescita delle cellule resistenti. Studi recenti e sperimentazioni cliniche hanno dimostrato che la terapia adattativa può ritardare lo sviluppo di resistenza in modo più efficace rispetto al trattamento standard.

Determinare il dosaggio e gli intervalli di trattamento per ciascun paziente è impegnativo perché il cancro è un sistema complesso e in evoluzione e ogni paziente è unico. I modelli matematici possono aiutare a sviluppare tali strategie di trattamento individualizzate. Infatti, sono stati sviluppati diversi modelli matematici per studiare l’impatto delle diverse strategie di trattamento sugli esiti dei pazienti. Tuttavia, i modelli matematici esistenti spesso ignorano l’influenza della resistenza acquisita e della plasticità delle cellule tumorali. Il termine "resistenza acquisita" comprende vari tipi di resistenza che insorgono, spesso a causa di cambiamenti genetici. La "plasticità cellulare" si riferisce alla capacità delle cellule tumorali di modificare i propri fenotipi in risposta ai cambiamenti nel loro microambiente, come le fluttuazioni nel dosaggio del trattamento o l'interruzione del trattamento.

Un gruppo di ricerca guidato dal dottor Yunjung Kim del Centro di ricerca informatica sui prodotti naturali presso l'Istituto coreano di scienza e tecnologia (KIST, direttore Oh Sangrok) ha sviluppato un quadro teorico per le strategie di trattamento del cancro che tiene conto dell'evoluzione del tumore. Hanno sviluppato un modello matematico per prevedere l’evoluzione del tumore, tenendo conto dell’acquisizione di resistenza da parte delle cellule tumorali e della loro capacità di modificare il comportamento fenotipico (plasticità) durante il trattamento. L'analisi del loro modello ha rivelato le condizioni per l'esistenza di una finestra di dosaggio efficace, un intervallo di dosi in grado di mantenere il volume del tumore a un punto di equilibrio in cui il volume del tumore rimane costante e stabile.

Per alcuni tumori con plasticità, le interruzioni del trattamento aiutano le cellule tumorali a diventare nuovamente reattive unendosi ad altre cellule sensibili per sopprimere la crescita delle cellule resistenti. Il gruppo di ricerca ha proposto una terapia di dosaggio evolutiva, che prevede il trattamento in cicli costituiti da interruzioni del trattamento, dosi minime efficaci e dosi massime tollerate. L'interruzione del trattamento consente alle cellule tumorali plastiche di riacquistare sensibilità, dopodiché viene applicata la dose minima efficace per controllare il volume del tumore. Viene quindi somministrata la dose massima tollerata per ridurre ulteriormente le dimensioni del tumore. Questo ciclo di dosaggio controlla efficacemente il volume del tumore a un livello gestibile. Le simulazioni numeriche delle strategie proposte applicate a un paziente con melanoma illustrano ulteriormente questi risultati. I risultati mostrano che il dosaggio evolutivo può reindirizzare la dinamica del tumore, mantenendo le dimensioni del tumore al di sotto di livelli accettabili.

Il modello matematico sviluppato può prevedere l'intervallo di dosaggio efficace dei candidati al trattamento del cancro prima degli studi clinici. Può aiutare a determinare gli effetti antitumorali dei nuovi trattamenti e identificare l’intervallo di dosaggio efficace per ciascun farmaco. Inoltre, il modello facilita lo sviluppo di strategie personalizzate di trattamento del cancro tenendo conto delle dinamiche evolutive del tumore di ciascun paziente durante il trattamento.

Citazione: "Nel presente studio, abbiamo evidenziato il ruolo della plasticità fenotipica delle cellule tumorali nel migliorare la controllabilità del carico tumorale attraverso dosi cicliche di trattamenti evolutivi", ha affermato il Dott. Kim Youngjung del Centro di ricerca informatica sui prodotti naturali presso il Istituto coreano di scienza e tecnologia.

Ha inoltre menzionato l'intenzione di utilizzare il modello matematico per progettare studi sperimentali sugli animali e sperimentazioni cliniche di potenziali farmaci antitumorali derivati da prodotti naturali, con l'obiettivo di stabilire regimi di dosaggio che controllino efficacemente il carico tumorale.

I risultati dello studio sono stati pubblicati su ScienceDirect.