Trasformare lo "scudo" del tumore in un'arma contro se stesso

Secondo Peter Insio Wang, le cellule tumorali sono "astute". Hanno modi sinistri per eludere le risposte immunitarie umane che combattono questi invasori cancerosi. Le cellule tumorali esprimono molecole di ligando di morte programmata 1 (PD-L1), che agiscono come uno scudo protettivo che sopprime le nostre cellule immunitarie, creando un ostacolo alle immunoterapie mirate al cancro. p>

Wang, titolare della cattedra Alfred E. Mann in Ingegneria biomedica e Dwight K. E Hildagard E. Baum in Ingegneria biomedica, dirige un laboratorio dedicato alla ricerca pionieristica sulle immunoterapie ingegnerizzate che sfruttano il sistema immunitario umano per costruire un arsenale futuro nella lotta contro il cancro.

I ricercatori del laboratorio di Wang hanno sviluppato un nuovo approccio che trasforma gli insidiosi meccanismi di difesa di una cellula tumorale contro se stessa, trasformando queste molecole "scudo" in bersagli per le cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CAR) del laboratorio di Wang, che sono programmate per attaccare il cancro.

Il lavoro, condotto da Lingshan Zhu, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Wang, insieme a Wang, dal ricercatore post-dottorato Longwei Liu e dai loro coautori, è stato pubblicato sulla rivista ACS Nano.

La terapia con cellule T CAR è un trattamento rivoluzionario contro il cancro in cui le cellule T, un tipo di globuli bianchi, vengono rimosse dal paziente e dotate di un esclusivo recettore dell'antigene chimerico (CAR). CAR si lega agli antigeni associati alle cellule tumorali, ordinando alle cellule T di distruggere le cellule tumorali.

L'ultimo lavoro del laboratorio di Wang è un monocorpo progettato per le cellule T CAR, che il team chiama PDbody, che si lega alla proteina PD-L1 su una cellula tumorale, consentendo alla CAR di riconoscere la cellula tumorale e bloccarne le difese. p>

"Immagina che la CAR sia una vera macchina. Hai un motore e una benzina. Ma hai anche un freno. In sostanza, il motore e la benzina spingono la CAR T ad andare avanti e distruggere il tumore. Ma PD-L1 agisce come un freno, che lo ferma", ha detto Wang.

In questo lavoro, Zhu, Liu, Wang e il team hanno progettato cellule T per bloccare questo meccanismo di "frenata" inibitorio e trasformare la molecola PD-L1 in un bersaglio per l'uccisione.

"Questa molecola chimerica PDbody-CAR può portare il nostro CAR T ad attaccare, riconoscere e distruggere il tumore. Allo stesso tempo, bloccherà e impedirà alla cellula tumorale di fermare l'attacco del CAR T. Pertanto, il nostro CAR T essere più potente", ha detto Wang.

La terapia con cellule CAR T è più efficace per i tumori "liquidi" come la leucemia. L'obiettivo dei ricercatori era sviluppare cellule T CAR avanzate in grado di distinguere tra cellule tumorali e cellule sane.

Il laboratorio di Wang sta esplorando modi per indirizzare la tecnologia ai tumori in modo che le cellule T CAR vengano attivate nel sito del tumore senza intaccare i tessuti sani.

In questo lavoro, il team si è concentrato su una forma altamente invasiva di cancro al seno che esprime la proteina PD-L1. Tuttavia, PD-L1 è espresso anche da altri tipi di cellule. Pertanto, i ricercatori hanno esaminato il microambiente tumorale unico, ossia le cellule e le matrici che circondano immediatamente il tumore, per garantire che il corpo PD da loro progettato si legasse in modo più specifico alle cellule tumorali.

"Sappiamo che il pH nel microambiente tumorale è relativamente basso, un po' acido", ha affermato Zhu. "Pertanto volevamo che il nostro corpo PD avesse una migliore capacità di legame in un microambiente acido, che lo aiuterà a distinguere le cellule tumorali dalle altre cellule circostanti."

Per migliorare la precisione del trattamento, il team ha utilizzato un sistema di gate genetico proprietario chiamato SynNotch, che garantisce che le cellule T CAR con un corpo PD attacchino solo le cellule tumorali che esprimono una proteina diversa nota come CD19, riducendo il rischio di danni alle cellule sane.

"In parole povere, le cellule T verranno attivate solo nel sito del tumore grazie a questo sistema di gating SynNotch", ha affermato Zhu. "Non solo il pH è più acido, ma la superficie della cellula tumorale determinerà se la cellula T è attivata, dandoci due livelli di controllo."

Zhu ha notato che il team ha utilizzato un modello murino e i risultati hanno mostrato che il sistema di gating SynNotch dirige le cellule T CAR con un corpo PD ad attivarsi solo nel sito del tumore, uccidendo le cellule tumorali e rimanendo sicure per altre parti dell'animale.

Processo ispirato all'evoluzione per creare l'organismo PD

Il team ha utilizzato metodi computazionali e si è ispirato al processo di evoluzione per creare i propri corpi PD personalizzati. L'evoluzione diretta è un processo utilizzato nell'ingegneria biomedica per imitare il processo di selezione naturale in un ambiente di laboratorio.

I ricercatori hanno creato una piattaforma di evoluzione diretta con un'enorme libreria di iterazioni della proteina progettata per scoprire quale versione potrebbe essere più efficace.

"Avevamo bisogno di creare qualcosa in grado di riconoscere PD-L1 sulla superficie del tumore", ha affermato Wang.

"Utilizzando l'evoluzione diretta, abbiamo selezionato un gran numero di diverse mutazioni monocorpo per selezionare quale si legherebbe al PD-L1. La versione selezionata ha queste caratteristiche che non solo possono riconoscere il tumore PD-L1, ma anche bloccare il meccanismo inibitorio, di cui dispone, e quindi dirigere le cellule CAR T sulla superficie del tumore per attaccare e distruggere le cellule tumorali."

"Immagina se volessi trovare un pesce molto specifico nell'oceano: sarebbe davvero difficile", ha detto Liu. "Ma ora, con la piattaforma di evoluzione diretta che abbiamo sviluppato, abbiamo un modo per indirizzare queste proteine specifiche con la funzione desiderata."

Il team di ricerca sta ora esplorando come ottimizzare le proteine per creare cellule T CAR ancora più precise ed efficaci prima di passare alle applicazioni cliniche. Ciò include anche l'integrazione delle proteine con le innovative applicazioni a ultrasuoni focalizzati del laboratorio di Wang per controllare a distanza le cellule T CAR in modo che si attivino solo nei siti tumorali.

"Ora disponiamo di tutti questi strumenti genetici per manipolare, controllare e programmare queste cellule immunitarie affinché abbiano tutto il potere e la funzione possibili", ha affermato Wang. "Speriamo di creare nuovi modi per dirigere la loro funzione per trattamenti particolarmente impegnativi per i tumori solidi."