Un approccio promettente allo sviluppo di pillole anticoncezionali per uomini

Negli ultimi 60 anni, la popolazione mondiale è aumentata di oltre 2,6 volte. Questa crescita continua, con proiezioni che mostrano che la popolazione raggiungerà i 9 miliardi entro il 2037, rispetto agli 8 miliardi del 2022. Queste cifre evidenziano la necessità di una pianificazione familiare; tuttavia, negli ultimi decenni sono stati compiuti pochi progressi nel campo della contraccezione. Ciò è particolarmente vero per gli uomini, per i quali le pillole contraccettive orali non sono ancora state sviluppate.

In uno studio pubblicato su Science, gli scienziati del Baylor College of Medicine e i loro colleghi hanno dimostrato in modelli animali che un nuovo metodo non ormonale e specifico per lo sperma offre promette un'opzione di contraccezione maschile reversibile.

"Nonostante i ricercatori abbiano lavorato a lungo sullo sviluppo di contraccettivi maschili, non disponiamo ancora di una pillola anticoncezionale per gli uomini", ha affermato l'autore principale dello studio, il dottor Martin Matsuk, direttore del Centro per la ricerca sulla droga e presidente del il Dipartimento di Patologia e Immunologia della Facoltà di Medicina. Baylor College.

"In questo studio, ci siamo concentrati su un nuovo approccio: cercare una piccola molecola che inibisse la serina/treonina chinasi 33 (STK33), una proteina essenziale per la fertilità sia negli uomini che nei topi."

Studi precedenti hanno dimostrato che STK33 svolge un ruolo chiave nella formazione di spermatozoi funzionali. I topi in cui il gene Stk33 è stato eliminato hanno sperimentato infertilità a causa di spermatozoi anormali e scarsa motilità degli spermatozoi. Negli uomini, la mutazione del gene STK33 porta anche alla sterilità per gli stessi motivi. È importante notare che questi topi e uomini non presentano altri difetti e la dimensione dei testicoli rimane normale.

"STK33 è considerato un obiettivo promettente per la contraccezione negli uomini con minimi problemi di sicurezza", ha affermato Matsuk, che lavora al Baylor College of Medicine da 30 anni e ricopre diverse posizioni prestigiose.

Alla ricerca di un potente inibitore della STK33 "Abbiamo utilizzato la tecnologia della chimica codificata dal DNA (DEC-Tec) per analizzare la nostra raccolta di diversi miliardi di composti e scoprire potenti inibitori della STK33", ha affermato la prima autrice dello studio, la dott.ssa Angela Koo, ricercatrice post-dottorato. Collega nel laboratorio Matsuka. "Noi e altri gruppi abbiamo già utilizzato questo approccio per scoprire inibitori potenti e selettivi della chinasi."

I ricercatori hanno scoperto potenti inibitori della STK33 e ne hanno creato versioni modificate per renderli più stabili, potenti e selettivi. "Tra queste versioni modificate, CDD-2807 è stata la più efficace", ha aggiunto Ku.

"Abbiamo quindi testato l'efficacia del CDD-2807 nel nostro modello murino", ha affermato la coautrice dello studio, la dott.ssa Courtney M. Sutton, ricercatrice post-dottorato nel laboratorio di Matsuka. "Abbiamo valutato diverse dosi e schemi di trattamento e poi abbiamo determinato la motilità e il numero degli spermatozoi nei topi, nonché la loro capacità di fecondare le femmine."

CDD-2807 ha attraversato efficacemente la barriera sangue-testicolo e ha ridotto la motilità degli spermatozoi, il conteggio degli spermatozoi e la fertilità nei topi a basse dosi. "Siamo stati lieti di vedere che i topi non hanno mostrato segni di tossicità dal trattamento con CDD-2807, il farmaco non si è accumulato nel cervello e il trattamento non ha alterato le dimensioni dei testicoli come nei topi knockout Stk33 e negli uomini con la mutazione STK33", Sutton notato.

"Il punto importante era che l'effetto contraccettivo era reversibile. Dopo la sospensione del CDD-2807, la motilità e il numero di spermatozoi nei topi sono stati ripristinati e sono diventati nuovamente fertili."

"Nel nostro articolo presentiamo anche la prima struttura cristallina di STK33", ha affermato il coautore dello studio Dr. Choel Kim, assistente professore di biochimica e farmacologia molecolare e membro del Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Research Center presso Baylor Facoltà di Medicina.

"La nostra struttura cristallina ha mostrato come uno dei nostri potenti inibitori interagisce con la chinasi STK33 in tre dimensioni. Ciò ci ha permesso di modellare e sviluppare il nostro farmaco finale CDD-2807 con proprietà farmacologiche migliori."

"Questo studio ha rappresentato una svolta per il nostro team del Baylor Drug Discovery Center e per i nostri collaboratori", ha affermato il coautore dello studio, il Dott. Mingxing Teng, assistente professore di patologia e immunologia, biochimica e farmacologia molecolare presso il Baylor College of Medicine. Teng è anche uno scienziato del Texas Cancer Research Institute e membro del Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center di Baylor.

"Iniziando con un bersaglio contraccettivo validato geneticamente, siamo stati in grado di dimostrare che STK33 è anche un bersaglio contraccettivo validato chimicamente."

"Nei prossimi anni, il nostro obiettivo è valutare ulteriormente questo inibitore della STK33 e composti come il CDD-2807 nei primati per determinarne l'efficacia come contraccettivi maschili reversibili", ha concluso Matsuk.