Un approccio promettente allo sviluppo di pillole contraccettive per uomini

Negli ultimi 60 anni, la popolazione mondiale è aumentata di oltre 2,6 volte. Questa crescita continua: le proiezioni indicano che entro il 2037 la popolazione raggiungerà i 9 miliardi, rispetto agli 8 miliardi del 2022. Queste cifre evidenziano la necessità di una pianificazione familiare; tuttavia, negli ultimi decenni i progressi contraccettivi sono stati scarsi. Questo vale soprattutto per gli uomini, per i quali non è ancora stata sviluppata la pillola anticoncezionale orale.

In uno studio pubblicato sulla rivista Science, i ricercatori del Baylor College of Medicine e i loro colleghi hanno dimostrato su modelli animali che un nuovo metodo non ormonale e specifico per gli spermatozoi offre un'opzione promettente per la contraccezione maschile reversibile.

"Nonostante i ricercatori lavorino da molto tempo sui contraccettivi maschili, non abbiamo ancora una pillola anticoncezionale per gli uomini", ha affermato l'autore principale dello studio, il dott. Martin Matsuk, direttore del Center for Drug Discovery e presidente del dipartimento di patologia e immunologia presso il Baylor College of Medicine.

"In questo studio ci siamo concentrati su un nuovo approccio: trovare una piccola molecola che inibisca la serina/treonina chinasi 33 (STK33), una proteina essenziale per la fertilità sia negli uomini sia nei topi."

Studi precedenti hanno dimostrato che STK33 svolge un ruolo chiave nella formazione di spermatozoi funzionali. I topi in cui il gene Stk33 era disattivato risultavano sterili a causa di spermatozoi anomali e scarsa motilità. Anche negli uomini, la mutazione del gene STK33 porta all'infertilità per le stesse ragioni. È importante sottolineare che questi topi e uomini non presentano altri difetti e le dimensioni dei testicoli rimangono normali.

"STK33 sembra essere un bersaglio promettente per la contraccezione maschile con minime preoccupazioni per la sicurezza", ha affermato Matsuk, che lavora al Baylor College of Medicine da 30 anni e ricopre diverse posizioni prestigiose.

Alla scoperta di un potente inibitore di STK33 "Abbiamo utilizzato la tecnologia DNA-Encoded Chemistry (DEC-Tec) per analizzare la nostra collezione di diversi miliardi di composti e scoprire potenti inibitori di STK33", ha affermato la prima autrice dello studio, la Dott.ssa Angela Ku, borsista post-dottorato presso il laboratorio di Matsuka. "Noi e altri gruppi abbiamo utilizzato questo approccio per scoprire inibitori chinasi potenti e selettivi."

I ricercatori hanno scoperto potenti inibitori di STK33 e ne hanno creato versioni modificate per renderli più stabili, potenti e selettivi. "Tra queste versioni modificate, il CDD-2807 è risultato il più efficace", ha aggiunto Ku.

"Abbiamo quindi testato l'efficacia del CDD-2807 nel nostro modello murino", ha affermato la coautrice dello studio, la Dott.ssa Courtney M. Sutton, borsista post-dottorato presso il laboratorio di Matsuk. "Abbiamo valutato diverse dosi e schemi di trattamento, e poi determinato la motilità e la conta degli spermatozoi nei topi, nonché la loro capacità di fecondare le femmine."

Il farmaco CDD-2807 ha efficacemente attraversato la barriera emato-testicolare e ridotto la motilità, la conta spermatica e la fertilità degli spermatozoi nei topi a basse dosi. "Siamo stati lieti di constatare che i topi non hanno mostrato segni di tossicità dal trattamento con CDD-2807, il farmaco non si è accumulato nel cervello e il trattamento non ha alterato le dimensioni dei testicoli come invece è accaduto nei topi con il gene knockout Stk33 e negli uomini con il gene mutante STK33", ha osservato Sutton.

"Il punto importante era che l'effetto contraccettivo era reversibile. Dopo aver interrotto il trattamento con CDD-2807, la motilità e la conta degli spermatozoi sono state ripristinate nei topi, che sono tornati fertili."

"Nel nostro articolo presentiamo anche la prima struttura cristallina di STK33", ha affermato il coautore dello studio, il dott. Choel Kim, professore associato di biochimica e farmacologia molecolare e membro del Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center presso il Baylor College of Medicine.

"La nostra struttura cristallina ha mostrato come uno dei nostri potenti inibitori interagisca con la chinasi STK33 in tre dimensioni. Questo ci ha permesso di modellare e progettare il nostro farmaco finale, CDD-2807, con proprietà farmacologiche migliori."

"Questo studio ha rappresentato una vera svolta per il nostro team del Baylor Drug Discovery Center e per i nostri collaboratori", ha affermato il coautore dello studio, il Dott. Minxing Teng, professore associato di patologia e immunologia e biochimica e farmacologia molecolare presso il Baylor College of Medicine. Teng è anche ricercatore presso il Texas Cancer Research Institute e membro del Dan L. Duncan Comprehensive Cancer Center del Baylor.

"Partendo da un bersaglio contraccettivo geneticamente convalidato, siamo stati in grado di dimostrare che STK33 è anche un bersaglio contraccettivo chimicamente convalidato."

"Nei prossimi anni, il nostro obiettivo è valutare ulteriormente questo inibitore STK33 e composti come il CDD-2807 nei primati per determinarne l'efficacia come contraccettivi maschili reversibili", ha concluso Matsuk.