Ridurre il surriscaldamento della dopamina: esperimento con un nuovo farmaco per la schizofrenia

In Neuropsicofarmacologia, è stato dimostrato che il farmaco sperimentale evenamide, un bloccante selettivo dei canali del sodio voltaggio-dipendenti, calma l'ippocampo, normalizza l'iperattività dei neuroni dopaminergici e corregge parzialmente i deficit comportamentali in un modello neuroevolutivo di schizofrenia nei ratti (modello MAM). Una singola iniezione di 3 mg/kg è stata sufficiente a ridurre il "surriscaldamento" dei neuroni piramidali nell'ippocampo ventrale (vHipp), riportare alla normalità il numero di cellule dopaminergiche spontaneamente attive nell'area tegmentale ventrale (VTA) e migliorare il riconoscimento di nuovi oggetti; nei maschi, anche il deficit di sniffing sociale è scomparso. L'iniezione locale di evenamide direttamente nel vHipp ha prodotto lo stesso effetto "anti-dopaminergico", un indizio di un meccanismo che coinvolge l'ippocampo. Gli autori suggeriscono con cautela che tale terapia possa influenzare i sintomi positivi, negativi e cognitivi perché colpisce il "nodo a monte" della catena, e non solo i recettori D2.

Contesto dello studio

• Qual è il problema? La schizofrenia non è solo caratterizzata da deliri e allucinazioni (sintomi "positivi"), ma anche da sintomi negativi (apatia, difficoltà di linguaggio) e cognitivi (memoria, attenzione). I farmaci classici bloccano i recettori D2 e di solito sopprimono al meglio i sintomi positivi. Hanno scarso effetto sulla "negatività" e sulla cognizione e non funzionano per tutti i pazienti.
• Una visione moderna della catena dall'alto verso il basso. Ci sono sempre più prove che nella schizofrenia, l'ippocampo ventrale (vHipp) operi ad "alta velocità". Questa iperattivazione attraverso i gangli della base "scuote" i neuroni dopaminergici nell'area tegmentale ventrale (VTA) e quindi provoca sintomi. Se si calma l'ippocampo, si possono normalizzare la dopamina e il comportamento.
• Perché i canali del sodio? L'ipereccitabilità dei neuroni piramidali è favorita, tra le altre cose, dalle correnti che attraversano i canali del sodio voltaggio-dipendenti (VGSC). I farmaci che li "calmano" selettivamente riducono la scarica eccessiva e il rilascio patologico di glutammato, senza influenzare i recettori D2.
• Cos'è l'evenamide? Un farmaco candidato che modula selettivamente le VGSC e riduce il "rumore" nei circuiti eccitatori. L'idea è quella di ridurre il volume nell'ippocampo in modo che il sistema dopaminergico "a valle" sia normalizzato. In clinica, è in fase di studio come coadiuvante degli antipsicotici; ecco uno studio preclinico su animali.
• Perché è stato scelto il modello MAM. Si tratta di un modello neuroevolutivo della schizofrenia nei ratti, in cui la prole adulta mostra costantemente:
  1. vHipp iperattivo,
  2. iperdopaminergia (più neuroni DA spontaneamente attivi nella VTA),
  3. deficit di memoria e comportamento sociale.
     In altre parole, il modello riproduce bene i collegamenti chiave "ippocampo → dopamina → comportamento".
• La domanda principale del lavoro è: se riducessimo specificamente l'ipereccitabilità dell'ippocampo con la dasenamid, sarebbe possibile:
  1. normalizzare l'attività della dopamina nella VTA,
  2. migliorare la memoria/comportamento sociale,
  3. dimostrare che il punto di applicazione è precisamente vHipp (tramite iniezioni locali)?
• Perché questo è necessario nella pratica. Se l'approccio funziona nelle persone, potrebbe integrare i regimi standard e gestire meglio i sintomi negativi e cognitivi, dove il blocco D2 è tradizionalmente un "punto debole".

Cosa hanno fatto?

• È stato utilizzato un modello MAM convalidato di schizofrenia: ai ratti gravidi è stato iniettato metilazossimetanolo (MAM) il giorno 17; la prole adulta ricapitola le principali caratteristiche patofisiologiche: iperattività dell'ippocampo ventrale → iperdopaminergia dell'area tegmentale ventrale (VTA), deterioramento cognitivo e sociale.
• L'elettrofisiologia è stata registrata nella VTA e nella vHipp in uomini e donne adulti, sono stati testati il riconoscimento di nuovi oggetti e l'approccio sociale, e la somministrazione sistemica di dazenamide (3 mg/kg, ip) è stata confrontata con iniezioni locali nella vHipp (1 μM).

Risultati chiave

• La dopamina è tornata alla normalità. I ratti MAM di solito presentano neuroni dopaminergici spontaneamente "extra" nell'area tegmentale ventrale (VTA); il dazhenamid ha ridotto questo numero a valori di controllo in entrambi i sessi. L'iniezione locale nell'ippocampo ha avuto lo stesso effetto, indicando che il "punto di applicazione" si trova effettivamente nell'ippocampo.
• L'ippocampo si è raffreddato. Negli animali MAM, vHipp "si attiva" più spesso; il farmaco ha ridotto la frequenza di attivazione dei neuroni piramidali.
• Memoria e socialità. La daezinamide sistemica ha ripristinato la memoria di riconoscimento nei maschi e nelle femmine; i deficit sociali erano pronunciati nei maschi e sono scomparsi dopo il trattamento.

Perché è importante?

• La schizofrenia non è solo sintomi "positivi". Gli antipsicotici classici sopprimono principalmente deliri/allucinazioni tramite il blocco dei recettori D2; i sintomi negativi e cognitivi spesso permangono. L'idea "top-down" di calmare l'ippocampo, che "scuote" il sistema dopaminergico, sta guadagnando terreno da anni. La dagenamide, come modulatore dei canali del sodio e riduttore del rilascio di glutammato, si adatta bene a questa logica.
• Precisione dell'effetto. Il fatto che l'iniezione locale di vHipp normalizzi la dopamina nella VTA è un argomento valido: il farmaco agisce a livello di circuito, non "in generale nel cervello". Questa è una pietra miliare importante per lo sviluppo di farmaci che colpiscono l'ipereccitabilità ippocampale come "interruttore superiore" della psicosi.

Che cos'è questo farmaco e dove si trova in clinica?

• La dagenamide è un bloccante selettivo dei canali del sodio (VGSC) che riduce l'ipereccitabilità e il rilascio anomalo di glutammato; risparmia la vitamina D2 e altri importanti target del SNC. Nei primi studi clinici, come terapia aggiuntiva agli antipsicotici, ha mostrato segnali di efficacia ed è stato ben tollerato nei pazienti con risposta/resistenza inadeguata; è attualmente in corso uno studio di fase III (ENIGMA-TRS). Importante: il presente articolo è uno studio preclinico sui roditori, non una prova di beneficio clinico.

Un cucchiaio di realismo

• Questo è un modello, non una malattia negli esseri umani: gli effetti sulla memoria/comportamento sociale nei ratti non sono una garanzia di esito clinico. Sono necessari studi randomizzati controllati (RCT) in cui gli endpoint primari siano sintomi negativi e cognitivi, nonché la sicurezza a lungo termine.
• Nel modello, le differenze di genere sono state parzialmente preservate (il difetto sociale era nei maschi); nella clinica sono possibili anche differenze in base al genere, allo stadio e al tipo di decorso.

Cosa succederà adesso?

I ricercatori propongono di testare la daeghenamide in modelli che mirano a sintomi cognitivi/negativi e di convalidare l'ipotesi ippocampo → dopamina negli esseri umani utilizzando neuroimaging e neurofisiologia (fMRI/MEG, biomarcatori EEG di ipereccitabilità). Parallelamente, biomarcatori di selezione: chi "vive" maggiormente sull'asse vHipp→VTA e può beneficiare di tale meccanismo.

Conclusione

In un modello di schizofrenia nei roditori, la dagenamide attenua il "surriscaldamento" dell'ippocampo che mantiene il sistema dopaminergico "rumoroso" e migliora il comportamento. Questo rafforza l'idea che per estendere gli effetti della terapia oltre i sintomi positivi, valga la pena agire a livello più alto del circuito, non solo sui recettori D2. Ora è il momento delle sperimentazioni cliniche.