Un inibitore simile a un farmaco si dimostra promettente nella prevenzione dell'influenza

I farmaci antinfluenzali attualmente disponibili agiscono sul virus solo dopo che ha già infettato, ma cosa succederebbe se un farmaco potesse prevenirlo fin dall'inizio? Ora, gli scienziati dello Scripps Institute e dell'Albert Einstein College of Medicine hanno sviluppato molecole simili a farmaci che possono fare proprio questo, interferendo con la prima fase di un'infezione influenzale.

Questi inibitori impediscono al virus di penetrare nelle cellule respiratorie dell'organismo, prendendo di mira specificamente l'emoagglutinina, una proteina presente sulla superficie dei virus dell'influenza A. I risultati, pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences, rappresentano un importante passo avanti nello sviluppo di un farmaco in grado di prevenire l'infezione influenzale.

"Stiamo cercando di colpire la primissima fase dell'infezione influenzale, poiché sarebbe meglio prevenire l'infezione in primo luogo, ma queste molecole potrebbero anche essere utilizzate per inibire la diffusione del virus dopo l'infezione", afferma l'autore principale dello studio, Ian Wilson, DPhil, professore di biologia strutturale presso lo Scripps Institute.

Gli inibitori necessitano di ulteriori ottimizzazioni e test prima di poter essere valutati come agenti antivirali sugli esseri umani, ma i ricercatori affermano che le molecole potrebbero in futuro contribuire a prevenire e trattare le infezioni influenzali stagionali. E a differenza dei vaccini, gli inibitori probabilmente non dovranno essere aggiornati ogni anno.

I ricercatori hanno precedentemente identificato una piccola molecola, F0045(S), con una capacità limitata di legarsi ai virus dell'influenza H1N1 e di inibirli.

"Abbiamo iniziato sviluppando un test di legame dell'emoagglutinina ad alto rendimento che ci ha consentito di esaminare rapidamente grandi librerie di piccole molecole e di trovare il composto principale F0045(S) tramite questo processo", ha affermato l'autore principale dello studio, Dennis Wolan, PhD, ricercatore senior presso Genentech ed ex professore associato presso lo Scripps Institute.

In questo studio, il team ha cercato di ottimizzare la struttura chimica di F0045(S) per creare molecole con migliori proprietà farmacologiche e una capacità di legame più specifica al virus. Per iniziare, il laboratorio di Wolan ha utilizzato la "chimica click SuFEx", sperimentata dal due volte premio Nobel e coautore K. Barry Sharpless, PhD, per creare un'ampia libreria di candidati con diverse varianti della struttura originale di F0045(S). Analizzando questa libreria, i ricercatori hanno identificato due molecole, 4(R) e 6(R), con un'affinità di legame superiore rispetto a F0045(S).

Il laboratorio di Wilson ha quindi creato strutture cristalline a raggi X di 4(R) e 6(R) legate alla proteina emoagglutinina dell'influenza per identificare i siti di legame delle molecole, i meccanismi della loro superiore capacità di legame e le aree di miglioramento.

"Abbiamo dimostrato che questi inibitori si legano molto più saldamente all'antigene virale dell'emoagglutinina rispetto alla molecola guida originale", afferma Wilson. "Utilizzando la chimica del click, abbiamo effettivamente ampliato la capacità dei composti di interagire con l'influenza, facendoli colpire ulteriori tasche sulla superficie dell'antigene".

Quando i ricercatori hanno testato 4(R) e 6(R) in coltura cellulare per confermarne le proprietà antivirali e la sicurezza, hanno scoperto che 6(R) non era tossico e aveva un'attività antivirale nelle cellule più di 200 volte superiore rispetto a F0045(S).

Infine, i ricercatori hanno utilizzato un approccio mirato per ottimizzare ulteriormente 6(R) e sviluppare il composto 7, che ha mostrato un'attività antivirale ancora migliore.

"Si tratta dell'inibitore dell'emoagglutinina a piccola molecola più potente finora sviluppato", ha affermato l'autore principale dello studio, Seiya Kitamura, che ha lavorato al progetto come postdoc presso lo Scripps Institute e ora è professore associato presso l'Albert Einstein College of Medicine.

In studi futuri, il team prevede di ottimizzare ulteriormente il composto 7 e di testare l'inibitore su modelli animali di influenza.

"In termini di potenza, sarà difficile migliorare la molecola, ma ci sono molte altre proprietà che devono essere considerate e ottimizzate, come la farmacocinetica, il metabolismo e la solubilità in acqua", afferma Kitamura.

Poiché gli inibitori sviluppati in questo studio hanno come bersaglio solo i ceppi influenzali H1N1, i ricercatori stanno lavorando anche per sviluppare inibitori simili per altri ceppi influenzali, come H3N2 e H5N1.