Una nuova terapia induce la perdita di peso nei topi colpendo il centro dell'appetito

Un articolo rivoluzionario sulla rivista Nature descrive una promettente nuova terapia per l'obesità che porta a una maggiore perdita di peso nei topi rispetto ai farmaci esistenti. L'approccio prevede la somministrazione di molecole al centro dell'appetito del cervello e l'influenza sulla neuroplasticità del cervello.

"Credo che i farmaci oggi disponibili sul mercato rappresentino la prima generazione di farmaci per la perdita di peso. Ora abbiamo sviluppato un nuovo tipo di farmaco per la perdita di peso che agisce sulla plasticità cerebrale e sembra essere molto efficace."

Lo afferma il professore associato e responsabile del gruppo Christoffer Clemmensen del Novo Nordisk Foundation Centre for Basic Metabolic Research presso l'Università di Copenaghen, autore principale del nuovo studio pubblicato sulla prestigiosa rivista scientifica Nature.

Nello studio, Christoffer Clemmensen e colleghi dimostrano un nuovo utilizzo dell'ormone dimagrante GLP-1. Il GLP-1 può essere utilizzato come "cavallo di Troia" per iniettare una molecola specifica nel cervello dei topi, dove influenza con successo la plasticità cerebrale e porta alla perdita di peso.

"L'effetto del GLP-1 in combinazione con queste molecole è molto forte. In alcuni casi, i topi perdono il doppio del peso rispetto ai topi trattati con il solo GLP-1", afferma Clemmensen.

Ciò significa che i pazienti futuri potrebbero ottenere lo stesso effetto con un dosaggio inferiore. Inoltre, il nuovo farmaco potrebbe rappresentare un'alternativa per coloro che non rispondono bene ai farmaci dimagranti esistenti.

"I nostri studi sui topi mostrano effetti collaterali simili a quelli sperimentati dai pazienti trattati con gli attuali farmaci dimagranti, inclusa la nausea. Ma poiché il farmaco è così efficace, potremmo essere in grado di ridurne il dosaggio e quindi ridurre alcuni degli effetti collaterali in futuro, anche se non sappiamo ancora come le persone risponderanno al farmaco", aggiunge.

La sperimentazione del nuovo farmaco per la perdita di peso è ancora nella cosiddetta fase preclinica, basata su studi su cellule e animali da esperimento. Il prossimo passo saranno gli studi clinici sugli esseri umani.

"Sappiamo già che i farmaci a base di GLP-1 possono causare perdita di peso. La molecola che abbiamo legato al GLP-1 influenza il cosiddetto sistema neurotrasmettitoriale glutamatergico, e infatti altri studi condotti sull'uomo suggeriscono che questa famiglia di composti abbia un potenziale significativo per la perdita di peso. La cosa interessante è l'effetto che otteniamo combinando questi due composti in un unico farmaco", sottolinea Clemmensen.

Il farmaco deve essere sottoposto a tre fasi di sperimentazioni cliniche che coinvolgono gli esseri umani, che potrebbero durare otto anni prima che il farmaco sia disponibile sul mercato, ha affermato Clemmensen.

Il cervello protegge il peso corporeo in eccesso Clemmensen e i suoi colleghi si sono interessati alle molecole utilizzate per curare la depressione cronica e il morbo di Alzheimer.

Queste molecole bloccano un recettore proteico chiamato recettore NMDA, che svolge un ruolo chiave nei cambiamenti a lungo termine nelle connessioni cerebrali e ha ricevuto attenzione scientifica nell'ambito dell'apprendimento e della memoria. I farmaci che agiscono su questi recettori rafforzano e/o indeboliscono specifiche connessioni neurali.

"Questa famiglia di molecole potrebbe avere effetti permanenti sul cervello. Studi hanno dimostrato che anche trattamenti relativamente poco frequenti possono portare a cambiamenti duraturi nelle patologie cerebrali. Stiamo anche osservando firme molecolari della neuroplasticità nel nostro lavoro, ma in questo caso nel contesto della perdita di peso", spiega.

Il corpo umano si è evoluto per proteggere un certo peso corporeo e una certa massa grassa. Da una prospettiva evolutiva, questo è stato probabilmente a nostro vantaggio, poiché ci ha permesso di sopravvivere a periodi di scarsità di cibo. Oggi, la scarsità di cibo non è un problema in gran parte del mondo, dove un numero crescente di persone è obeso.

"Oggi, più di un miliardo di persone in tutto il mondo ha un indice di massa corporea pari o superiore a 30. Questo rende sempre più importante sviluppare farmaci che possano aiutare a gestire questa malattia e a mantenere un peso corporeo inferiore. Questo è un argomento a cui dedichiamo molta energia nella nostra ricerca", afferma Clemmensen.

Il cavallo di Troia fornisce modulatori della neuroplasticità ai neuroni che regolano l'appetito Sappiamo che i farmaci basati sull'ormone intestinale GLP-1 agiscono efficacemente sulla parte del cervello fondamentale per la perdita di peso, il centro di controllo dell'appetito.

"Ciò che rende questo nuovo farmaco entusiasmante, a livello cellulare, è che combina GLP-1 e molecole che bloccano il recettore NMDA. Utilizza il GLP-1 come un cavallo di Troia per veicolare queste piccole molecole esclusivamente ai neuroni che influenzano il controllo dell'appetito. Senza GLP-1, le molecole che prendono di mira il recettore NMDA agirebbero su tutto il cervello e sarebbero quindi aspecifiche", afferma il postdoc Jonas Petersen del gruppo di Clemmensen, primo autore dello studio e chimico che ha sintetizzato le molecole.

I farmaci non specifici sono spesso associati a gravi effetti collaterali, come è stato già osservato in precedenza con farmaci utilizzati per il trattamento di varie condizioni neurobiologiche.

"Molti disturbi cerebrali sono difficili da trattare perché i farmaci devono attraversare la cosiddetta barriera emato-encefalica. Mentre le molecole di grandi dimensioni come peptidi e proteine hanno tipicamente difficoltà ad accedere al cervello, molte molecole di piccole dimensioni hanno un accesso illimitato in tutto il cervello. Abbiamo utilizzato l'accesso specifico del GLP-1 al centro di controllo dell'appetito nel cervello per somministrare una di queste sostanze, che altrimenti sarebbe aspecifica", afferma Clemmensen, aggiungendo:

"In questo studio ci siamo concentrati su obesità e perdita di peso, ma si tratta in realtà di un approccio completamente nuovo per la somministrazione di farmaci a specifiche aree del cervello. Spero quindi che la nostra ricerca possa aprire la strada a una nuova classe di farmaci per il trattamento di patologie come le malattie neurodegenerative o i disturbi psichiatrici."