Una prospettiva sulla crescente minaccia del virus del vaiolo delle scimmie

In un articolo pubblicato su Nature Microbiology, Bernard Moss del Laboratorio di Malattie Virali del National Institute of Allergy and Infectious Diseases riassume e discute le conoscenze scientifiche disponibili sul virus MPX, la causa della zoonosi del vaiolo (precedentemente noto come "vaiolo delle scimmie"). Dato il suo improvviso e allarmante aumento globale della prevalenza (da 38 casi segnalati tra il 1970 e il 1979 a oltre 91.000 casi tra il 2022 e il 2023) e la prima documentazione di trasmissione sessuale (principalmente tra uomini che hanno rapporti sessuali con uomini [MSM]), la malattia è ora inclusa nel Rapporto sulla Situazione Esterna n. 30 dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che sottolinea la necessità di una migliore comprensione del virus per contrastare i nuovi casi.

Questo studio di revisione esamina la biologia e la genetica dell'MPXV, la sua epidemiologia, i potenziali serbatoi animali, la genetica funzionale e il potenziale utilizzo di modelli animali nella ricerca per limitare la diffusione della malattia. L'articolo evidenzia la mancanza di conoscenze scientifiche attuali in questo ambito e la necessità di ulteriori ricerche per chiarire i meccanismi di interazione della malattia con l'uomo, con particolare attenzione all'interpretazione dei meccanismi d'azione dei tre tipi noti di MPXV (1, 2a e 2b).

Che cos'è l'MPXV e perché i medici sono preoccupati per questa condizione?

Il virus del vaiolo delle scimmie (MPXV) è un agente patogeno zoonotico appartenente alla famiglia dei poxvirus, appartenente al genere Orthopoxvirus (sottofamiglia Chordopoxvirinae). È strettamente correlato al virus del vaiolo (VARV, agente causale del vaiolo), al virus del vaiolo bovino (CPXV) e al virus dell'ectomelia (ECTV, agente causale del vaiolo dei topi, una malattia che colpisce i roditori). L'MPXV è stato isolato e descritto per la prima volta in scimmie cynomolgus in cattività nel 1958, e infezioni umane sono state identificate in Africa centrale e occidentale all'inizio degli anni '70.

Sebbene non sia clinicamente virulento come il vaiolo, ormai debellato, il vaiolo è noto per i suoi sintomi: lesioni cutanee eritematose, febbre alta, eruzioni vescicolo-pustolose e linfoadenopatia. Il tasso di mortalità della malattia varia da <3,6% (Africa occidentale) a circa il 10,6% (Africa centrale). È allarmante notare che il numero di casi di vaiolo segnalati è aumentato drasticamente, passando da 38 casi tra il 1970 e il 1979 a oltre 91.000 casi tra il 2022 e il 2023. Precedentemente confinata all'Africa centrale e occidentale, la malattia è stata ora identificata nel Regno Unito, in Israele, negli Stati Uniti, a Singapore e (a novembre 2023) in 111 paesi in tutto il mondo.

L'aumento della prevalenza globale, il rilevamento della trasmissione interumana e l'aumento della mortalità globale (167 decessi confermati tra il 2022 e il 2023) hanno spinto l'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) a dichiarare l'MPXV un'"emergenza di sanità pubblica di interesse internazionale" e a includerlo nel Rapporto sulla Situazione Esterna n. 30. Purtroppo, nonostante la lunga storia della malattia, la ricerca sull'MPXV rimane scarsa. Questa revisione mira a sintetizzare, raccogliere e discutere la letteratura scientifica disponibile sull'epidemiologia dei tre cladi di MPXV noti per fornire a medici e responsabili politici le informazioni necessarie per contenere la diffusione della malattia e potenzialmente raggiungere un'eradicazione simile a quella del vaiolo.

Biologia, Genetica e Genetica Funzionale MPXV

Come tutti gli altri virus del vaiolo, l'MPXV è un grande virus a DNA a doppio filamento che utilizza il citoplasma delle cellule ospiti (solitamente di mammifero) per la sopravvivenza e la replicazione. Data la scarsità di studi specifici sull'MPXV, gran parte della nostra comprensione della biologia dell'MPXV si basa su osservazioni della biologia, epidemiologia e genetica funzionale del virus vaccinale (VACV). In breve, il virus si lega inizialmente a una cellula ospite, si fonde con le membrane cellulari e quindi rilascia il suo nucleo nel citoplasma cellulare. Questo rilascio innesca la trascrizione di mRNA virali, che codificano 1. enzimi per la replicazione del genoma virale, 2. mRNA intermedi per la trascrizione e 3. proteine di superficie per l'evasione e la difesa immunitaria dell'ospite.

Il tasso di evoluzione del virus è determinato principalmente dal tasso di mutazione. La DNA polimerasi di correzione delle bozze del poxvirus ha un basso tasso di errore e le analisi di VARV negli esseri umani e MPXV negli scimpanzé indicano rispettivamente 1 × 10⁻⁵ e 2 × 10⁻⁵ sostituzioni nucleotidiche per sito all'anno. Questo tasso è significativamente inferiore alle 0,8–2,38 × 10⁻⁵ e 2 × 10⁻⁵ sostituzioni nucleotidiche per sito all'anno stimate rispettivamente per SARS-CoV-223 e per il virus dell'influenza24. Studi in vitro suggeriscono che le duplicazioni geniche transitorie (note come modello a fisarmonica) possano precedere ulteriori eventi mutazionali negli orthopoxvirus, consentendo un adattamento accelerato alle difese antivirali dell'ospite.

Recenti studi genetici hanno dimostrato che il ceppo di MPXV precedentemente ipotizzato come unico è in realtà composto da tre cladi: il clade 1, presente principalmente nei paesi dell'Africa centrale, e i cladi 2a e 2b, presenti principalmente nell'Africa occidentale. Le differenze genomiche tra i cladi variano dal 4 al 5% (clade 1 vs. cladi 2a/2b) e circa il 2% tra i cladi 2a e 2b.

La maggior parte delle differenze tra i cladi sono polimorfismi nucleotidici non sinonimi e possono potenzialmente influenzare la replicazione o l'interazione con l'ospite. Tuttavia, quasi tutti i geni nei cladi I, IIa e IIb appaiono intatti, come indicato dalla lunghezza conservata dei geni di interazione con l'ospite.

Studi di genetica funzionale hanno dimostrato che le delezioni riducono significativamente la replicazione virale nei modelli di primati non umani (NHP), ma questo settore della scienza è ancora agli inizi e sono necessarie ulteriori ricerche prima che si possano utilizzare interventi genetici per combattere l'MPXV.

Epidemiologia e serbatoi animali

Prima delle recenti epidemie globali del 2018-19 e del 2022-23, i casi di MPOX erano in gran parte confinati all'Africa centrale e occidentale. Tuttavia, a causa dei conflitti civili nella regione, della mancanza di strutture per i test medici nelle aree rurali remote e dell'errata identificazione dell'MPOX come vaiolo prima della sua eradicazione, si ritiene che le stime della prevalenza dell'MPOX siano sottostimate.

La segnalazione dei casi, obbligatoria nella RDC ma non confermata, ha mostrato un trend in aumento: da 38 nel periodo 1970-1979 a 18.788 nel periodo 2010-2019 e 6.216 nel 2020. Dal 1° gennaio al 12 novembre 2023, sono stati segnalati 12.569 casi. Un numero inferiore di casi è stato segnalato in altri Paesi dell'Africa centrale, tra cui Repubblica Centrafricana, Camerun, Congo, Gabon e Sud Sudan, dove la segnalazione non è obbligatoria. Si ritiene che l'infezione zoonotica primaria si verifichi attraverso la caccia, la lavorazione o il consumo di animali selvatici nelle foreste tropicali.

I serbatoi animali sono considerati la via di trasmissione più comune dell'MPXV, seguiti dagli uomini che hanno rapporti sessuali con altri uomini (MSM). Sebbene le scimmie asiatiche in cattività siano state la fonte del primo MPXV identificato, gli studi sulle scimmie selvatiche non sono riusciti a identificare popolazioni infette in Asia. Al contrario, ampie popolazioni di roditori (solitamente arboricoli), scimmie e pipistrelli infetti dalla malattia sono state trovate nelle pianure dell'Africa centrale e occidentale. La prevalenza più elevata è stata riscontrata nei roditori dei generi Funisciuris ed Heliosciuris, considerati i principali serbatoi zoonotici della malattia.

Nonostante siano trascorsi diversi decenni dalla scoperta dell'MPXV, la nostra conoscenza della malattia e dei suoi meccanismi virali rimane tristemente inadeguata. Future ricerche sulla biologia dell'MPXV, in particolare sulla sua capacità di eludere il sistema immunitario dell'ospite e sulle sue interazioni, contribuirebbero a frenarne la trasmissione, soprattutto in Africa.

"Una distribuzione più equa dei vaccini e delle terapie, una migliore comprensione dell'epidemiologia dell'MPXV, l'identificazione dei serbatoi animali dell'MPXV che possono trasmetterlo all'uomo e una migliore comprensione della trasmissione da uomo a uomo sono necessarie se vogliamo gestire al meglio o addirittura prevenire future epidemie di MPXV."