Scoperta una nuova proteina come bersaglio per il trattamento del diabete

Fondamentalmente, il diabete è una malattia causata dallo stress. Stress microscopico, che causa infiammazione e impedisce al pancreas di produrre insulina, e stress sistemico, dovuto alla perdita dell'ormone che regola la glicemia. Gli scienziati dell'Università della California, San Francisco (UCSF) hanno scoperto una molecola che svolge un ruolo chiave nell'amplificare lo stress nelle fasi iniziali del diabete: la TXNIP (proteina che interagisce con la tioredossina). Questa molecola stimola l'infiammazione, portando alla morte delle cellule pancreatiche che producono insulina.

I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell Metabolism, parallelamente al lavoro degli scienziati della Washington University di St. Louis.

Lo studio potrebbe essere visto come una roadmap per lo sviluppo di nuovi farmaci che agiscono bloccando gli effetti del TXNIP e prevenendo o bloccando l'infiammazione che esso promuove. Gli scienziati che lavorano in questo campo ritengono che questa strategia possa essere utile ai pazienti nelle fasi iniziali della malattia, quando il diabete è appena iniziato a svilupparsi o sta per svilupparsi (un periodo noto come "periodo di luna di miele").

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che cambiamenti nella dieta e altri approcci possono ritardare l'insorgenza del diabete in alcune persone e persino prevenirlo in altre. L'obiettivo principale di questo studio è trovare un modo per prolungare il periodo di "luna di miele" a tempo indeterminato, afferma il responsabile dello studio, Feroz Papa, MD, PhD, professore associato di medicina presso l'UCSF e ricercatore scientifico presso l'UCSF Diabetes Center e il California Institute for Quantitative Biosciences.

Il diabete è causato da un malfunzionamento di alcune cellule specializzate del pancreas, chiamate cellule beta, che producono l'ormone insulina, responsabile della regolazione dei livelli di zucchero nel sangue. Una singola cellula beta può sintetizzare un milione di molecole di insulina al minuto. Ciò significa che circa un miliardo di cellule beta in un pancreas sano produce più molecole di insulina all'anno di quanti granelli di sabbia ci siano su qualsiasi spiaggia o in qualsiasi deserto del mondo. Se le cellule beta muoiono, il pancreas non è in grado di produrre abbastanza insulina e l'organismo non riesce a mantenere livelli adeguati di zucchero nel sangue. Questo è esattamente ciò che accade nel diabete.

Le ricerche condotte negli ultimi anni hanno portato il dott. Papa e i suoi colleghi a concludere che lo stress del reticolo endoplasmatico (ER) è alla base della distruzione delle cellule beta e del diabete.

Il reticolo endoplasmatico è presente in ogni cellula e le sue strutture ricoperte da membrana sono facilmente visibili al microscopio. In tutte le cellule, il reticolo endoplasmatico svolge un ruolo vitale, contribuendo a processare e ripiegare le proteine che sintetizzano. Ma per le cellule beta, questa struttura è di particolare importanza per la loro funzione specializzata: la secrezione di insulina.

L'accumulo di proteine non ripiegate nel reticolo endoplasmatico (RE) a livelli irrimediabilmente elevati causa un'iperattivazione delle vie di segnalazione intracellulari chiamate risposta proteica non ripiegata (UPR), il cui scopo è quello di attivare il programma apoptotico. Gli scienziati hanno scoperto che la proteina TXNIP è un nodo importante in questa "risposta proteica non ripiegata terminale". La proteina TXNIP è rapidamente indotta da IRE1α, una chinasi bifunzionale/endoribonucleasi del reticolo endoplasmatico (RNasi). L'iperattività di IRE1α aumenta la stabilità degli RNA messaggeri di TXNIP riducendo i livelli del microRNA miR-17, che destabilizza TXNIP. A loro volta, livelli elevati di proteina TXNIP attivano l'inflammasoma NLRP3, causando il clivaggio della procaspasi-1 e la secrezione di interleuchina 1β (IL-1β). Nei topi Akita, la delezione del gene txnip riduce la morte delle cellule β pancreatiche durante lo stress del reticolo endoplasmatico (RE) e sopprime il diabete indotto da anomala ripiegamento della proinsulina. Infine, gli inibitori a piccole molecole della RNasi IRE1α sopprimono la sintesi di TXNIP, bloccando la secrezione di IL-1β. Pertanto, la via IRE1α-TXNIP viene utilizzata nella risposta terminale alle proteine non ripiegate per stimolare l'infiammazione asettica e la morte cellulare programmata e potrebbe rappresentare un bersaglio per lo sviluppo di farmaci efficaci per il trattamento delle malattie degenerative cellulari.

Se immaginiamo la cellula beta come una fabbrica in miniatura, il pronto soccorso potrebbe essere immaginato come un magazzino di spedizione, un luogo in cui il prodotto finale viene confezionato con cura, etichettato e spedito a destinazione.

Il reticolo endoplasmatico delle cellule sane è come un magazzino ben organizzato: le merci vengono lavorate, confezionate e spedite rapidamente. Ma il pronto soccorso sotto stress assomiglia a una rovina, con merci sfuse sparse in giro. Più a lungo va avanti così, più tutto cade in rovina e l'organismo risolve radicalmente il problema: praticamente brucia la fabbrica e chiude il magazzino.

In termini scientifici, la cellula innesca quella che viene definita "risposta proteica non ripiegata" nel reticolo endoplasmatico. Questo processo attiva l'infiammazione mediata dalla proteina interleuchina-1 (IL-1) e, in definitiva, innesca un programma di apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata.

Su scala corporea, questa perdita non è poi così grave: con circa un miliardo di cellule beta nel pancreas, la maggior parte delle persone può permettersi il lusso di perderne un piccolo numero. Il problema è che troppe persone bruciano troppe riserve.

"Il pancreas non ha una riserva così grande: se queste cellule iniziano a morire, quelle rimanenti devono lavorare 'per due'", spiega il Dott. Papa. A un certo punto, l'equilibrio si altera e si sviluppa il diabete.

Riconoscendo l'importanza dell'infiammazione nello sviluppo del diabete, diverse aziende farmaceutiche stanno già conducendo sperimentazioni cliniche di nuovi farmaci che hanno come bersaglio la proteina interleuchina-1.

Nel loro lavoro, il Dott. Papa e i suoi colleghi evidenziano il ruolo di un fattore chiave finora sottovalutato in questo processo, la proteina TXNIP, come nuovo bersaglio farmacologico: la TXNIP è coinvolta nell'avvio dello stress distruttivo del RE, nella risposta alle proteine non ripiegate, all'infiammazione e alla morte cellulare.

Gli scienziati hanno scoperto che all'inizio di questo processo, la proteina IRE1 induce la TXNIP, che porta direttamente alla sintesi di IL-1 e all'infiammazione. L'eliminazione della TXNIP dall'equazione protegge le cellule dalla morte. Infatti, quando topi con deficit di TXNIP vengono incrociati con animali predisposti allo sviluppo del diabete, la prole è completamente protetta dalla malattia, poiché le loro cellule beta produttrici di insulina hanno la possibilità di sopravvivere.

Il dott. Papa ritiene che l'inibizione della TXNIP negli esseri umani potrebbe proteggere le loro cellule beta, ritardando potenzialmente l'insorgenza del diabete: un'idea che ora deve essere ulteriormente sviluppata e infine testata in sperimentazioni cliniche.

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