Come il corpo impara a bypassare i farmaci antitumorali aggressivi

Esistono farmaci (ad esempio l'alovidina) che si inseriscono nel DNA durante la sua copiatura e ne mettono fine: la catena si rompe, la cellula non può più dividersi normalmente - questo è utile contro virus e cancro. Ma alcune cellule riescono a sopravvivere. Un nuovo articolo pubblicato su Nucleic Acids Research spiega come: l'enzima FEN1 aiuta a "ripulire i detriti", e la proteina 53BP1, al contrario, a volte blocca tutto con un nastro adesivo e interferisce con la riparazione. L'equilibrio tra i due determina se la cellula si romperà o si divincolerà.

Sfondo

Che tipo di farmaci e perché sono necessari? Esistono farmaci che si integrano nel DNA durante la sua copiatura e creano un "tappo": la catena si rompe e la cellula non può più dividersi. Questi farmaci sono utili contro virus e alcuni tumori. Un esempio è l'alovidina.

Dov'è il problema? Due problemi contemporaneamente:

1. alcune cellule normali soffrono di effetti collaterali;
2. Alcune cellule tumorali imparano a sopravvivere a questi farmaci, ma la loro efficacia diminuisce. Il motivo per cui ciò accade non è del tutto chiaro.

Come viene copiato il DNA in generale. Immagina di costruire una strada: un flusso procede in una striscia continua (il filamento principale), il secondo in brevi pezzi (il filamento ritardato). Questi pezzi - "frammenti di Okazaki" - devono essere tagliati e incollati insieme con cura. Questo compito viene svolto dall'enzima FEN1 - una sorta di "rifilatore" - senza il quale, le giunture risultano storte e si rompono.

Chi lancia l'allarme? La proteina 53BP1 è il "servizio di emergenza" del DNA: non appena si verifica un danno da qualche parte, corre lì, emette "nastri" di avvertimento e attiva i segnali di riparazione. Con moderazione, questo è positivo, ma se ci sono troppi "nastri", il lavoro si ferma: la strada non può essere completata.

Ciò che non era chiaro prima di questo studio

• Perché la catena di ritardo (con il suo assemblaggio frammentario) è così vulnerabile quando esposta a farmaci “abortivi”?
• FEN1 può aiutare una cellula a “ripulirsi” e ad andare avanti, anche se un farmaco del genere è incluso nella catena?
• E l'eccesso di 53BP1 non interferisce con questo processo, trasformando la normale sicurezza perimetrale in un ingorgo?

Perché gli autori hanno accettato questo lavoro?

Mettiamo alla prova un'idea semplice: l'equilibrio tra FEN1 e 53BP1 decide se una cellula sopravviverà a un colpo al suo DNA. Se FEN1 riesce a tagliare e incollare i frammenti, e 53BP1 non è soddisfatto del "blocco stradale", la cellula continua a copiare e sopravvive; in caso contrario, il danno aumenta e la cellula muore.

Perché questo è importante ora?

Una volta capito chi e come salva la cellula dai farmaci “frammentari”, è possibile:

• selezionare combinazioni (aumentare l’effetto laddove il tumore è “riparato in modo troppo intelligente”);
• ricerca di biomarcatori (prevedere la risposta e gli effetti collaterali in base al livello di FEN1/comportamento di 53BP1);
• rendere la terapia più precisa e sicura.

Una metafora semplice

Immagina la copia del DNA come un asfalto che traccia una nuova strada.

• L'alovudin è come un mattone su una striscia d'asfalto: il rullo ci passa sopra e non riesce ad andare oltre, la superficie si rompe.
• FEN1 è una squadra di addetti alla pulizia: tagliano i “lembi” in eccesso e preparano i bordi in modo che gli operai stradali possano finalmente pavimentare l'asfalto in modo uniforme.
• 53BP1 - Servizio di emergenza con nastro di barriera: individua un problema e applica del nastro in modo che "nessuno lo tocchi". A volte è utile, ma se il nastro è troppo spesso, la riparazione si interrompe completamente.

Cosa hanno dimostrato gli scienziati

• Quando FEN1 è stato disattivato, le cellule sono diventate ipersensibili all'alovidina: notevoli danni al DNA, rallentamento della copia, calo della sopravvivenza. Senza una "squadra di pulizia", i detriti non possono essere rimossi.
• Se dalle stesse cellule viene rimosso anche il 53BP1, la situazione si normalizza parzialmente: il “nastro” viene rimosso, i riparatori possono riprendere a lavorare e la cellula tollera meglio il farmaco.
• Il problema principale si verifica nelle aree in cui il DNA viene copiato a pezzi (i cosiddetti "frammenti di Okazaki"). In queste aree, il rapido taglio e "incollaggio" è particolarmente importante: è il lavoro di FEN1. E 53BP1, se presente in quantità eccessiva, interferisce con questo processo.

Traducendo dalla biologia alla vita di tutti i giorni: FEN1 aiuta a "ripulire" e continuare a riparare la tela, anche se si incontra un "mattone" (alovudina). 53BP1 in limiti ragionevoli - protezione perimetrale, ma in eccesso si trasforma in un ingorgo.

Perché i medici e i farmacologi devono saperlo?

• Combinazioni di farmaci. Se il tumore ha imparato a tollerare farmaci "frammentari", potrebbe farlo a scapito di FEN1. In tal caso, un doppio colpo ha senso: frammentare il DNA + interferire con la pulizia (bersaglio FEN1). Questa è ancora un'idea di ricerca, ma il meccanismo è già chiaro.
• Chi ne trarrà beneficio e chi no. I livelli di FEN1 e il comportamento di 53BP1 possono essere considerati biomarcatori: sono migliori predittori della risposta e degli effetti collaterali.
• Sicurezza: la comprensione del percorso FEN1 ↔ 53BP1 potrebbe teoricamente ridurre la tossicità per le cellule sane regolando dosi e programmi.

È importante non sopravvalutare

Si trattava di modelli cellulari, non di studi clinici. Comprendiamo il meccanismo, ma non sappiamo ancora come intervenire al meglio e in modo sicuro sui pazienti. Sono necessari studi su tessuti umani e con altri farmaci della stessa classe.

Conclusione

I farmaci che rompono il DNA sono uno strumento potente. Ma l'esito è deciso dalla bonifica successiva all'incidente. Se il "pulitore" FEN1 reagisce e il "nastro di emergenza" 53BP1 non soffoca la riparazione, la cellula sopravviverà al colpo. In caso contrario, si romperà. Dopo aver compreso questo dialogo tra le due proteine, gli scienziati sviluppano nuove idee su come potenziare l'effetto antitumorale e ridurre al contempo i danni.