Nanocorpi contro il cancro ai polmoni: la chemioterapia arriva direttamente al tumore

Il progetto Signal Transduction and Targeted Therapy ha presentato una piattaforma per la terapia mirata dell'adenocarcinoma polmonare (LUAD): i ricercatori hanno creato nanocorpi A5 contro la proteina CD155 (PVR), sovraespressa nel LUAD e associata a una prognosi peggiore. A5 non solo si "attacca" saldamente a CD155 (Kd ≈ 0,23 nM), ma inibisce anche la migrazione delle cellule tumorali e, in combinazione con liposomi contenenti doxorubicina, ne aumenta l'assorbimento e la citotossicità contro le cellule CD155-positive di 2-3 volte. Nei modelli murini e negli xenotrapianti di organoidi tumorali polmonari, questo coniugato rallenta la crescita e colpisce il bersaglio con maggiore precisione.

Contesto dello studio

L'adenocarcinoma polmonare (LUAD) è il sottotipo più comune di cancro al polmone e una delle principali cause di morte per cancro. Anche nell'"era dei bersagli e dell'immunoterapia", una percentuale significativa di pazienti non presenta mutazioni driver con i farmaci disponibili e coloro che le presentano sviluppano rapidamente resistenza. L'immunoterapia anti-PD-1/PD-L1 ha migliorato i risultati, ma solo una minoranza risponde, spesso per un breve periodo. Pertanto, stanno emergendo nuovi bersagli che contrastano simultaneamente l'invasività del tumore e l'evasione immunitaria.

CD155 (noto anche come PVR/Necl-5) è una molecola appartenente alla superfamiglia delle immunoglobuline, frequentemente sovraespressa dalle cellule tumorali LUAD. CD155 ha un duplice "ruolo". Da un lato, funge da hub di contatto immunitario: lega i recettori inibitori TIGIT e CD96 sulle cellule T e NK (inibendoli) e il costimolatore CD226 (attivandoli). Con un eccesso di CD155, l'equilibrio si sposta a favore del freno immunitario, che aiuta il tumore a eludere la sorveglianza. Dall'altro lato, CD155 è coinvolto nell'adesione e nella migrazione: attraverso contatti focali (FAK/PXN) e il citoscheletro, aumenta la motilità e l'invasione cellulare, il che è clinicamente associato a una prognosi peggiore.

In questo contesto, l'idea di un "doppio attacco" è logica: utilizzare CD155 sia come indirizzo per la somministrazione di citostatici sia come leva per indebolire la migrazione/invasione. Gli anticorpi monoclonali classici non sempre sono efficaci nel targeting: sono grandi, penetrano meno facilmente nel tessuto tumorale denso e sono più costosi da produrre. I nanobodies (VHH) - anticorpi a dominio singolo di cammello - sono di dimensioni inferiori (~15 kDa), più stabili, più semplici da costruire, più facili da legare con carrier (liposomi, nanoparticelle) e diffondono meglio nel tumore. Possono essere "piantati" sulla superficie di un liposoma con doxorubicina o un altro "cargo", aumentando la cattura di CD155-alto da parte delle cellule.

Esistono anche delle insidie che è importante considerare nella traduzione: CD155 è presente anche nei tessuti normali (sono necessari un'attenta tossicologia e una valutazione off-target), la breve emivita del nanobody richiede un prolungamento della vita (ad esempio, legame all'albumina/modifica del PEG) e la combinazione con l'immunoterapia (anti-PD-1/anti-TIGIT) deve essere testata per compatibilità e sinergia. Tuttavia, se l'intervento su CD155 garantisce un accumulo maggiore del farmaco nel tumore e contemporaneamente compromette le cascate di migrazione (tramite paxillin/contatti focali), ciò fornirà una reale possibilità di migliorare il controllo della LUAD in aree in cui gli schemi convenzionali sono già stati esauriti.

Cosa hanno fatto?

• Sono stati selezionati e caratterizzati i nanocorpi anti-CD155 A5 (VHH, ~15 kDa) con affinità picomolare per le cellule tumorali polmonari.
• È stato scoperto che il contatto A5-CD155 “rompe” i contatti focali: il livello di paxillina (PXN) diminuisce, il che si traduce in una diminuzione >50% della migrazione cellulare.
• Abbiamo assemblato liposomi A5 con doxorubicina (A5-LNP-DOX) e li abbiamo confrontati con liposomi non marcati e A5 libero.
• L'efficacia è stata testata in vitro (A549/CD155high) e in vivo: modelli di cancro polmonare ortotopico e xenotrapianti da organoidi derivati da pazienti (LCO).

Risultati chiave

• Legame: A5 è strettamente legato alle cellule CD155-positive; il complesso è stabile grazie ai legami idrofobici e idrogeno nei CDR. (Kd ≈ 0,23 nM).
• Effetto anti-migrazione: soppressione della cascata di adesione focale tramite PXN → >50% di riduzione della migrazione.
• Somministrazione del farmaco: A5-LNP-DOX produce un assorbimento cellulare e una citotossicità 2-3 volte maggiori in A549 rispetto ai liposomi di controllo.
• Terapia animale: marcata inibizione della crescita nel cancro polmonare ortotopico e negli xenotrapianti organoidi; aumento dell'apoptosi (caspasi-3 attiva), riduzione della proporzione di tessuto tumorale all'istologia.

Perché l'obiettivo CD155 è importante

Il CD155 nel polmone non è solo un "pedale immunitario" (interagisce con CD226/TIGIT/CD96), ma anche un fattore che interviene nell'adesione e nel movimento delle cellule tumorali. Nei dati clinici, l'asse CD155-PXN è correlato alla sopravvivenza: livelli elevati di entrambe le proteine sono associati a una prognosi peggiore nei pazienti con LUAD. Questo rende il CD155 un doppio bersaglio: per la somministrazione di farmaci e per indebolire l'invasività.

• Dati tratti da biobanche e TMA:
  • CD155 e PXN sono combinati nell'espressione nei campioni;
  • PXN elevato - sopravvivenza complessiva più breve;
  • La combinazione di CD155 elevato + PXN elevato: la peggiore sopravvivenza.

Perché i nanocorpi sono utili per l'oncologia?

• Dimensioni ~1/10 delle IgG normali → migliore penetrazione nel tumore.
• Stabilità termica, solubilità, assemblaggio modulare per vettori (liposomi/nanoparticelle).
• Produzione in sistemi microbici → più economica e più scalabile rispetto agli anticorpi classici.
• I nanocorpi hanno già un precedente clinico (caplacizumab), che semplifica il percorso verso la traslazione in oncologia.

Dettagli sulla consegna: come A5 “trasporta” la doxorubicina

• A5-LNP-DOX si lega specificamente a CD155 sulla superficie delle cellule tumorali, prendendo di mira il liposoma per l'endocitosi.
• Nella coltura A549/CD155high ciò determina un aumento di 2-3 volte dell'accumulo intracellulare e della morte cellulare.
• Negli xenotrapianti ortotopici polmonari e negli xenotrapianti LCO, il farmaco riduce la massa/volume del tumore più degli analoghi non coniugati, con un aumento dell'apoptosi (cellule caspasi-3+).

Cosa significa questo "in pratica"

• Potenzialmente indicato in futuro: LUAD CD155-alto (con PXN alto concomitante - gruppo a rischio più elevato).
• Modalità d'uso: come “chimica” mirata (A5-LNP-DOX) e come agente anti-migrazione (blocco dell'asse CD155-PXN).
• Dove potrebbe "bloccarsi": le isoforme solubili di CD155 potrebbero teoricamente "intercettare" A5, ma nelle linee testate, la variante di membrana CD155α ha dominato; β/γ erano minimi.

Limitazioni e questioni aperte

• Si tratta di un lavoro preclinico: modelli cellulari, topi, singole linee di organoidi (la variabilità dei pazienti non è ancora stata presa in considerazione).
• Sono necessari dati sulla sicurezza farmacologica, sulla tossicologia, sulla farmacocinetica e sul confronto con gli approcci anti-CD155 esistenti (inclusa l'immunoterapia).
• Test di compatibilità con farmaci immunitari (anti-TIGIT/PD-1) e regimi di dosaggio per una migliore sinergia.

Perché le notizie sono importanti?

Il team dimostra che CD155 non è solo un "indirizzo immunitario", ma anche un comodo "handle" per la somministrazione precisa di citostatici, con un vantaggio meccanicistico: l'interruzione simultanea della migrazione tramite PXN. Se il risultato viene replicato in pannelli di organoidi più ampi e in tossicologia GLP, i LUAD ad alto contenuto di CD155 potrebbero fornire una nuova classe di coniugati mirati compatti, penetranti ed economici da produrre.

Fonte: Noh K. et al. Targeting di CD155 nell'adenocarcinoma polmonare: terapia basata su nanobody A5 per un trattamento di precisione e una somministrazione migliorata del farmaco. Trasduzione del segnale e terapia mirata (pubblicato il 10 luglio 2025). DOI: 10.1038/s41392-025-02301-z.