I geni dell'Alzheimer non sono uguali per tutti: uno studio scopre 133 nuove varianti di rischio

Quando si parla di demenza, la genetica ha a lungo guardato quasi esclusivamente all'Europa. Un nuovo articolo su Nature Communications rompe questa prospettiva: gli scienziati hanno compilato il più ampio catalogo multinazionale di varianti associate alla malattia di Alzheimer e alle demenze correlate (AD/ADRD) fino ad oggi, e hanno dimostrato che gli effetti dei geni chiave dipendono fortemente dall'origine. Soprattutto, come si "comporta" il famoso APOE ε4 e quali altre varianti possono potenziarne o, al contrario, mitigarne l'impatto.

Contesto dello studio

La malattia di Alzheimer e le demenze correlate (AD/ADRD) hanno una forte componente genetica: da rare varianti altamente penetranti nei geni APP e PSEN1/2 (forme familiari) a decine di alleli "comuni" di bassa e media intensità, che determinano un rischio poligenico. In questo contesto, un gene - l'APOE - rimane un "ancoraggio pesante": l'allele ε4 aumenta significativamente la probabilità di malattia e ne sposta l'età di insorgenza, mentre ε2 protegge più spesso. Ma l'entità dell'effetto non è universale: dipende dall'origine genetica, dalla struttura di linkage attorno all'APOE e dai modificatori adiacenti.

Storicamente, la stragrande maggioranza degli studi genetici sulla demenza è stata condotta su campioni di discendenza europea. Questo "eurocentrismo" riduce la trasferibilità dei risultati: marcatori, panel e indici poligenici funzionano meno bene nelle persone di origine africana, latinoamericana, sud-asiatica e di altre origini; le varianti rare semplicemente non vengono notate perché sono poche o assenti negli europei. Di conseguenza, i medici ricevono elenchi "distorti" di alleli di rischio e i pazienti ricevono stime meno accurate del rischio individuale e prerequisiti più deboli per una prevenzione mirata.

Progetti multinazionali su scala di biobanche sono progettati per colmare questa lacuna. Essi consentono simultaneamente: (1) di perfezionare la mappa delle varianti rare e di splicing nei geni "core" di AD/ADRD ( TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, ecc.); (2) di ricercare modificatori di rischio nei portatori di APOE ε4 (alleli in TOMM40 e regioni adiacenti, nonché loci esterni al cromosoma 19); (3) di rivalutare la "patogenicità" delle varianti tenendo conto delle frequenze e degli effetti in diverse popolazioni. Ciò fornisce pannelli genetici più attendibili, migliora la portabilità del punteggio poligenico e apre una finestra alla ricerca di alleli "resistenti", ovvero quelli che mitigano la vulnerabilità di ε4.

Il contesto clinico è chiaro: più accuratamente comprendiamo l'architettura del rischio specifica per la popolazione, meglio possiamo progettare lo screening, stratificare i pazienti per i test e indirizzare gli interventi preventivi. Per la scienza, questo rappresenta un passo avanti rispetto alla "genetica europea media" verso un quadro di rischio ancestrale individualizzato, in cui lo stesso fenotipo è composto da diverse combinazioni genetiche e richiede quindi soluzioni diagnostiche e terapeutiche diverse.

Cosa hanno fatto?

• Abbiamo unito 5 biobanche (All of Us, ADSP, UK Biobank, 100K Genomes, AMP PD).
• Abbiamo analizzato 25.001 casi di demenza e 93.542 controlli provenienti da 11 antenati genetici (europei, africani, latinoamericani, ashkenaziti, ecc.).
• Abbiamo analizzato 11 geni AD/ADRD “core”: APP, PSEN1, PSEN2, TREM2, MAPT, GRN, GBA1, SNCA, TBK1, TARDBP, APOE.

Lo studio ha fatto molto di più che "mettere insieme" i database. Il team ha cercato specificamente varianti rare e di splicing, ne ha verificato la patogenicità utilizzando ClinVar/ACMG/CADD, ha calcolato il rischio poligenico nel campione con la migliore potenza (ADSP) e, soprattutto, ha esaminato i modificatori del rischio nei portatori di APOE ε4 in diverse popolazioni. Il risultato è una mappa operativa per future terapie mirate e studi clinici equi e inclusivi.

Risultati principali

• Sono state identificate 156 varianti, 133 delle quali nuove. Si tratta del più grande "rinnovo" del panel AD/ADRD mai effettuato.
• Sono state trovate 26 varianti potenzialmente causali nei gruppi non europei, di cui 18 completamente assenti negli europei: un altro argomento a sostegno del fatto che non possiamo limitarci a una sola popolazione.
• L'APOE effettivamente "funziona in modo diverso": ad esempio, rs449647-T ha aumentato il rischio nei portatori di ε4 di origine africana, ma lo ha ridotto negli europei; TOMM40:rs11556505-T è stato associato a un rischio maggiore nei portatori di ε4, soprattutto in Europa.
• Sono stati identificati potenziali fattori di mitigazione del rischio nei portatori di ε4: NOCT:rs13116075-G, CASS4:rs6024870-A, LRRC37A:rs2732703-G, candidati per effetti protettivi o modificatori dipendenti dall'ascendenza.
• I controlli contenevano 23 varianti che in precedenza erano considerate "patogene", il che ci ricorda che le annotazioni devono essere ripensate tenendo conto dell'origine e delle grandi banche dati.

Per comprendere la portata e la "consistenza" dei risultati, gli autori forniscono esempi di "migranti" tra le diagnosi: PSEN1 p.R269H è stato trovato non solo nell'Alzheimer precoce, ma anche nell'Alzheimer a esordio tardivo, e TARDBP p.G287S, noto per la SLA, è stato osservato per la prima volta nella demenza precoce: tali incroci aiutano a spiegare i fenotipi misti nei pazienti.

Perché questo è importante adesso

• Più precisamente, obiettivi: antenati diversi, diverse combinazioni di rischio. Le terapie e i pannelli preventivi dovrebbero tenerne conto.
• Sperimentazioni imparziali: per garantire che i farmaci funzionino “per tutti”, gli studi RCT necessitano di coorti multietniche e di una stratificazione in base ai modificatori APOE.
• Consulenza genetica corretta: l’opzione “patogeno in alcuni, neutro in altri” cessa di essere un paradosso e diventa la norma della genomica clinica.

Come è stata condotta esattamente la ricerca?

• WGS con letture brevi (NovaSeq; allineato a GRCh38), screening per varianti missense/frameshift/stop e splicing, seguito da filtraggio per CADD>20 e frequenza "solo casi".
• Nella UK Biobank sono state trovate 815 varianti di geni target nella fase di scoperta; la verifica è stata effettuata in ADSP e 100KGP.
• È stata valutata la sovrapposizione dei fenotipi (AD, DLB, FTD, ecc.), da qui le storie su GRN, MAPT, TBK1, GBA1.

Cosa cambia questo per la pratica e la scienza?

• I pannelli diagnostici devono essere “vivi” ed essere localizzati: la stessa “famiglia” di geni, ma priorità diverse da parte degli antenati.
• Biobanche ≠ "scarico di dati": gli autori hanno aperto un browser online (MAMBARD) con frequenze/associazioni di ascendenza, uno strumento per la verifica rapida di risultati rari da parte di medici e ricercatori.
• Nuove ipotesi di prevenzione: la ricerca di varianti “resistenti” (che ritardano l’insorgenza della malattia nei portatori di ε4) è la strada per strategie di intervento geneticamente motivate.

Sfumature e limitazioni

• Questa è una mappa di associazione genetica, non di biologia funzionale: sono necessari esperimenti sui "principianti".
• Non tutti i marcatori (ad esempio, le espansioni C9ORF72) vengono rilevati dalle letture brevi WGS: alcune delle varianti "complesse" rimangono "dietro le quinte".
• La standardizzazione dei fenotipi nelle biobanche e la qualità delle annotazioni rappresentano una sfida perenne, ma la scalabilità e la replicabilità su più database rendono le inferenze più solide.

Riepilogo

Il lavoro non si limita ad ampliare l'elenco dei "sospetti" genetici nella demenza, ma ci insegna a leggere la genetica nel contesto degli antenati. Per la clinica, questo significa una selezione più accurata di test e target, per la scienza, costruire RCT inclusivi e cercare modificatori di rischio in grado di "mascherare" la vulnerabilità dell'APOE ε4.

Fonte: Khani M., Akçimen F., Grant SM et al. Caratterizzazione genetica su scala di biobanca del morbo di Alzheimer e delle demenze correlate in diverse ascendenze. Nature Communications (2025) 16:7554. DOI: 10.1038/s41467-025-62108-y