Obesità come "acceleratore del tempo": segnali molecolari di invecchiamento precoce rilevati nei trentenni

È possibile "invecchiare" a livello cellulare prima dei 30 anni? Uno studio pubblicato su JAMA Network Open, che utilizza dati di una coorte cilena, mostra che l'obesità a lungo termine, presente fin dall'infanzia o dall'adolescenza nei giovani di età compresa tra 28 e 31 anni, è associata a una serie di biomarcatori di invecchiamento accelerato, dagli orologi epigenetici all'accorciamento dei telomeri, fino all'infiammazione cronica. In media, l'età epigenetica delle "persone obese longeve" era superiore del 15-16% rispetto all'età del passaporto, e fino al 48% in alcuni partecipanti.

Contesto dello studio

L'obesità inizia sempre più spesso non in età adulta, ma nell'infanzia e nell'adolescenza, trasformandosi da uno "stato del qui e ora" in un'esposizione a lungo termine. Più a lungo il corpo vive in condizioni di sovrappeso, maggiore è lo stress metabolico e infiammatorio che si accumula, formando il cosiddetto carico allostatico. In questo contesto, la questione non riguarda più solo i chilogrammi e il rischio di diabete in un decennio, ma se l'obesità a lungo termine acceleri i processi biologici dell'invecchiamento, molto prima delle diagnosi cliniche.

Negli ultimi anni sono emersi strumenti che ci permettono di testare questo aspetto quantitativamente. Tra questi, gli "orologi" epigenetici (valutazione dell'età basata sui modelli di metilazione del DNA), la lunghezza dei telomeri (un marcatore di divisione cellulare/stress) e un pannello di caratteristiche di "invecchiamento infiammatorio" (hs-CRP, IL-6, ecc.). Diversi studi su adulti di mezza età hanno dimostrato un legame tra aumento dell'IMC e sindrome metabolica e accelerazione di questi marcatori. Tuttavia, i dati sui giovani adulti sono limitati: si tratta spesso di studi trasversali e osservazioni di breve durata, in cui è difficile separare l'effetto della durata dell'obesità dal peso attuale.

Ecco perché le coorti longitudinali, seguite fin dalla nascita, sono fondamentali. Ci permettono di ricostruire le traiettorie della massa corporea – quando è iniziata l'obesità, per quanti anni dura – e di confrontarle con diversi biomarcatori "ancora" dell'invecchiamento. Questo approccio si allontana dalla riduzione a un singolo indicatore e fornisce una visione sistemica: se l'orologio epigenetico è "veloce", i telomeri sono più corti e i marcatori infiammatori sono più elevati già a 28-31 anni, questo è un forte argomento a favore dell'ipotesi di un invecchiamento biologico accelerato nell'obesità a lungo termine.

La motivazione pratica è ovvia. Se la durata dell'esposizione all'obesità è predittiva del "divario" tra l'età del passaporto e quella biologica in gioventù, allora la finestra per la prevenzione è l'infanzia e l'adolescenza. Interrompere precocemente il percorso dell'obesità può non solo ridurre i rischi cardiometabolici, ma anche "sincronizzare l'orologio", rallentando l'accumulo di usura biologica, che altrimenti si manifesterebbe sotto forma di malattie croniche già nella terza o quarta decade di vita.

Cosa hanno fatto esattamente gli scienziati?

• Hanno preso in considerazione i partecipanti della coorte cilena più anziana, lo studio longitudinale di Santiago: 205 persone di età compresa tra 28 e 31 anni, equamente divise tra uomini e donne.
• Sono stati divisi in tre gruppi in base all'andamento del loro BMI (indice di massa corporea) dalla nascita:
  1. BMI sempre sano (n=89)
  2. Obesità fin dall'adolescenza (n=43; durata media ≈13 anni)
  3. Obesità fin dalla prima infanzia (n=73; durata ≈27 anni)
• È stato prelevato sangue venoso, sono state isolate e analizzate le cellule del sistema immunitario:
  • Orologio epigenetico (Horvath e GrimAge) - basato su modelli di metilazione di >850.000 siti di DNA.
  • La lunghezza dei telomeri (le estremità dei cromosomi).
  • Pannello di citochine infiammatorie, ormoni della crescita/metabolismo (IGF-1/2, FGF-21, GDF-15), adipo- e miochine (leptina, apelina, irisina, ecc.).
  • Oltre ai rischi “classici”: girovita, pressione sanguigna, insulina e HOMA-IR, lipidi, rigidità arteriosa (PWV), fegato (steatosi), ecc.

Perché le traiettorie e non un BMI una tantum? Perché il corpo reagisce alla durata del carico. Dieci anni di obesità ≠ un anno di obesità: questa è un'"esperienza" diversa per le cellule.

Che cosa sono l'orologio epigenetico e i telomeri?

• Immaginate il DNA come un libro e la metilazione come degli adesivi-segnalibri. Nel corso degli anni, il loro schema cambia in modo abbastanza prevedibile. Modelli matematici (orologio di Horvath, GrimAge) stimano l'età biologica basandosi su questi "segnalibri".
• I telomeri sono le estremità protettive dei cromosomi. A ogni divisione cellulare, si accorciano leggermente. In media, più corti → più vecchi (anche se questo è solo un dettaglio del quadro).

Cosa hanno scoperto: "gli orologi corrono veloci", telomeri più corti, maggiore infiammazione

1) L'età epigenetica è significativamente più avanzata dell'età del passaporto

• Nelle persone con obesità a lungo termine:
  • L'età di Horvath è superiore all'età cronologica di circa +4,4 anni (≈ +15%) per l'esordio nell'adolescenza e di circa +4,7 anni (≈ +16%) per l'esordio nell'infanzia.
  • Per alcuni partecipanti la differenza ha raggiunto il +48% (!).
• Coloro che hanno mantenuto un peso sano per tutta la vita hanno un'età epigenetica vicina all'età del passaporto.

2) I telomeri sono più corti

• Valori medi: 8,01 kb (peso sano) contro 7,46-7,42 kb (obesità a lungo termine).

Per gli statistici: le dimensioni dell'effetto f di Cohen sono grandi (≈0,65-0,81) per l'orologio epigenetico e i telomeri.

3) "Invecchiamento infiammatorio" e fallimento della segnalazione

• Infiammazione: hs-CRP e IL-6 sono significativamente più alti nei gruppi obesi (questo è il cosiddetto inflammaging).
• Segnalazione dei nutrienti e stress mitocondriale: FGF-21 e GDF-15 sono elevati (spesso aumentano con lo stress mitocondriale), IGF-1/IGF-2 sono ridotti (nei giovani, i loro livelli più bassi di solito non sono buoni).
• Adipo-/miochine: livelli più elevati di leptina, apelina, irisina - segnali di problemi nelle "negoziazioni" muscolo-grasso con altri organi.
• TNF-α, GDF-11: nessuna differenza significativa.

4) Background clinico dei 29enni con obesità a lungo termine

• Vita più larga, pressione sistolica più elevata, PWV, insulina, HOMA-IR/HOMA-β, HDL più bassi, steatosi epatica più frequente (punteggio Hamaguchi mediano ≈4).
• È interessante notare che i gruppi “obesità dall’adolescenza” e “dall’infanzia” sono quasi indistinguibili in termini di danno: il fattore chiave è la durata, non l’età esatta di insorgenza.

Perché l'obesità può "invecchiare" le cellule

Brevemente sui “segni distintivi dell’invecchiamento” emersi dall’analisi:

1. Cambiamenti epigenetici: l'obesità è accompagnata da cambiamenti ormonali e metabolici che "riorganizzano i segnalibri" sul DNA.
2. Dinamica dei telomeri: l'infiammazione cronica e lo stress ossidativo accelerano l'accorciamento.
3. Infiammazione cronica: il grasso viscerale, in quanto organo endocrino, rilascia molecole pro-infiammatorie.
4. Stress mitocondriale: le centrali energetiche della cellula operano in modalità "sporca"; FGF-21 e GDF-15 aumentano come "segnali di pericolo".
5. Disfunzione della comunicazione intercellulare: cambiamenti nella leptina/irisina/apelina, ecc. distorcono il dialogo tra muscoli, grasso, fegato, cervello e vasi sanguigni.
6. L'interruzione della segnalazione dei nutrienti (asse insulina/IGF, sensibilità ai segnali dei nutrienti, autofagia) sono tutte leve chiave dell'invecchiamento.

Cosa significa questo in pratica?

La cattiva notizia: con l'obesità a lungo termine, l'"orologio biologico" in alcune persone addirittura corre più velocemente, e già a partire dai 30 anni.

La buona notizia: questi orologi sono sensibili allo stile di vita. In altri studi, un sonno migliore, una riduzione del grasso (in particolare quello viscerale), un'attività fisica regolare e diete a calorie e qualità controllate riducono l'infiammazione e migliorano i marcatori metabolici ed epigenetici.

Cosa viene più spesso raccomandato (discutine con il tuo medico, soprattutto per le malattie croniche):

• Deficit calorico + qualità della dieta: meno cibi ultra-processati, più cibi integrali, proteine, fibre; controllo degli zuccheri aggiunti.
• Movimento: combina aerobica (resistenza) e forza (muscoli = organo endocrino, miochine!). Anche 150-300 minuti di carico moderato/settimana + 2-3 sessioni di forza sono già tanti.
• Sonno e stress: la mancanza di sonno e lo stress cronico alimentano l'infiammazione sistemica e il desiderio di cibi ipercalorici.
• Monitoraggio medico: pressione sanguigna, lipidi, glucosio/insulina, fegato. Se indicato, discutere la perdita di peso indotta da farmaci (inclusi i farmaci moderni) e le comorbilità.
• Sequenza > idealità: al corpo interessa la somma delle settimane e dei mesi nella “zona verde”, non un mese “ideale”.

Punti di forza e limiti dell'opera

Punti di forza:

• Andamento reale dell'IMC dalla nascita, non un'istantanea una tantum.
• Un ampio pannello di marcatori molecolari, non solo uno o due indicatori.
• Grandi dimensioni dell'effetto (non statisticamente significative).

Restrizioni:

• Studio osservazionale: mostra un'associazione, non una causalità provata.
• Coorte dal Cile: ambiente/etnia/dieta - propri; la trasferibilità delle conclusioni richiede cautela.
• L'IMC è un parametro approssimativo (non mostra la distribuzione del grasso), sebbene sia pratico.
• Non sappiamo cosa sia apparso per primo: le firme senili o il fallimento metabolico (anche se per alcuni senza evidenti comorbilità il "tempo" stava già correndo velocemente).

Quale dovrebbe essere il prossimo test scientifico?

• Studi randomizzati: possiamo "riavvolgere" l'orologio epigenetico attraverso la perdita di peso (dieta/esercizio/farmaci) e la riduzione dell'infiammazione?
• Il ruolo del grasso viscerale e della sarcopenia (massa muscolare) nell'età biologica.
• Multiomica + visualizzazione di organi (fegato, vasi) per meccanismi di precisione.
• Effetto sulla prole (ereditarietà epigenetica nelle persone in età riproduttiva).

Conclusione

Nei giovani adulti, l'obesità a lungo termine è associata al fatto che le loro cellule mostrano un invecchiamento biologico accelerato, a causa dell'orologio epigenetico, dei telomeri e di un'intera cascata di segnali (infiammazione, stress mitocondriale, ormoni/miochine). La durata del sovrappeso è decisiva. La buona notizia è che l'età biologica è plastica: prima riduciamo l'infiammazione e il grasso viscerale, rafforziamo i muscoli, il sonno e il controllo metabolico, maggiori sono le probabilità di rallentare l'"orologio".

Fonte: Correa-Burrows P., Burrows R., Albala C., et al. Obesità a lungo termine e invecchiamento biologico nei giovani adulti. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2520011. Testo completo disponibile (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011