Effetti di Ozempic sul cervello? Semaglutide e Tirzepatide collegati a un rischio inferiore di demenza e ictus ischemico

Un nuovo studio di coorte pubblicato su JAMA Network Open aggiunge un ulteriore elemento di discussione ai "benefici inaspettati" dei farmaci GLP-1RA (semaglutide e tirzepatide). Un'analisi delle cartelle cliniche elettroniche statunitensi ha rilevato che, nelle persone con diabete di tipo 2 e obesità, coloro che hanno iniziato la terapia con semaglutide/tirzepatide presentavano un rischio inferiore di demenza, ictus ischemico e morte per tutte le cause rispetto a pazienti comparabili trattati con altri farmaci antidiabetici. Si tratta di un'associazione, non di una prova di causalità, ma il segnale è convincente e coerente con i meccanismi biologici di protezione neurovascolare.

Contesto dello studio

Il diabete di tipo 2 e l'obesità aumentano il rischio di demenza vascolare e ictus ischemico: infiammazione cronica, insulino-resistenza cerebrale, dislipidemia, ipertensione e danni al microcircolo contribuiscono a questo. Anche con un buon controllo glicemico, alcuni pazienti presentano ancora un elevato rischio neurovascolare, quindi l'attenzione si sta spostando su terapie che migliorano contemporaneamente il metabolismo e il peso corporeo e possono influenzare il legame vascolare e neuroinfiammatorio.

Gli agonisti del recettore del GLP-1 (GLP-1RA) - e in particolare la semaglutide, ma anche la tirzepatide (un agonista duale GIP/GLP-1) - hanno mostrato notevoli effetti sulla perdita di peso, sulla glicemia e su una serie di fattori di rischio cardiovascolare negli ultimi anni. Il loro possibile "beneficio neurovascolare" ha una logica biologica: nei modelli animali, l'attivazione della via di segnalazione del GLP-1 riduce la neuroinfiammazione, migliora la funzione endoteliale, influenza la patologia amiloide-tau e, nel letto vascolare, influenza la reattività e la trombosuscettibilità. Clinicamente, questo potrebbe manifestarsi con una riduzione di ictus e declino cognitivo, ma tali risultati richiedono dati sull'uomo.

Fino a poco tempo fa, i dati sugli esseri umani erano frammentari: campioni di coorte di piccole dimensioni, follow-up brevi, endpoint eterogenei. I confronti osservazionali sono complicati da fattori confondenti legati alle indicazioni e dall'"effetto utente sano": chi riceve farmaci moderni spesso differisce nell'accesso alle cure, nella motivazione e nella terapia concomitante. Le moderne piattaforme EHR e il propensity score matching riducono questi fattori confondenti ma non li eliminano completamente, quindi qualsiasi segnale proveniente dalle coorti dovrebbe essere interpretato come un'associazione piuttosto che come una causalità dimostrata.

In questo contesto, un ampio studio basato su EHR rappresenta un passo avanti verso la risposta a una domanda pratica: l'inizio della terapia con semaglutide/tirzepatide in persone con diabete di tipo 2 e obesità è associato a un minor rischio di demenza, ictus ischemico e morte rispetto a regimi antidiabetici alternativi? Anche in presenza di associazioni positive, il prossimo passo necessario è condurre studi randomizzati o almeno pragmatici con esiti cognitivi e vascolari per comprendere quanto dell'effetto sia dovuto alla perdita di peso e al miglioramento dei fattori di rischio, e quanto sia dovuto agli effetti diretti della classe farmacologica su cervello e vasi sanguigni.

La cosa più importante in due righe

• Campione: 60.860 adulti (dopo un abbinamento 1:1; età media ~58, 50% donne) dalla rete TriNetX; seguiti per un massimo di 7 anni.
• Risultati: minor rischio di demenza (HR 0,63; IC 95% 0,50-0,81), ictus ischemico (HR 0,81; 0,70-0,93) e morte per qualsiasi causa (HR 0,70; 0,63-0,78). L'effetto è più pronunciato nelle persone di età ≥60 anni, nelle donne e con un BMI di 30-40.

Chi e come è stato studiato

Lo studio è retrospettivo e utilizza dati EHR (TriNetX, dicembre 2017 - giugno 2024). Sono stati confrontati due gruppi:

• GLP-1RA: semaglutide o tirzepatide;
• Altri antidiabetici: metformina, sulfonilurea, inibitori della DPP-4, SGLT2, tiazolidinedioni, α-glucosidasi.

Abbiamo utilizzato il propensity score matching per adattare le caratteristiche iniziali e i modelli di rischi proporzionali di Cox per calcolare gli HR per i seguenti esiti: demenza, morbo di Parkinson, ICI, ictus ischemico, emorragia intracerebrale e mortalità totale.

Cosa è cambiato - in cifre

• Demenza: HR 0,63 (−37% rischio relativo).
• Ictus ischemico: HR 0,81 (−19%).
• Morte per qualsiasi causa: HR 0,70 (−30%).
• Sottogruppi: maggiore beneficio nelle donne con età ≥60 anni, BMI 30-40.

Ciò che non è stato trovato

• Malattia di Parkinson: nessuna differenza significativa.
• Ictus emorragico - anche questo senza differenze.
  Queste sfumature sono sottolineate anche dall'editoriale del JAMA.

Come potrebbe funzionare (indizi meccanici)

• Effetto antinfiammatorio sul sistema nervoso centrale e sui vasi sanguigni, riduzione della neuroinfiammazione.
• Miglioramento della funzione endoteliale e del controllo metabolico (glucosio, peso, pressione sanguigna) → minor rischio vascolare.
• Possibili effetti diretti della segnalazione del GLP-1 nel cervello.
  Le ipotesi sono coerenti con i risultati del comunicato stampa e dei materiali allegati.

Cosa significa questo per il paziente e per il medico?

• Nelle persone affette da diabete di tipo 2 e obesità, la terapia con semaglutide/tirzepatide potrebbe non solo aiutare con la glicemia e il peso, ma potrebbe anche essere associata a migliori risultati neurovascolari.
• Questa non è una prova di causalità: fattori non osservati (stile di vita, accesso alle cure, comorbilità) potrebbero aver influenzato le scelte terapeutiche. Le decisioni terapeutiche rimangono individuali e basate sulle indicazioni cliniche.

Limitazioni da tenere a mente

• Disegno osservazionale → la confusione residua è inevitabile, anche con l'abbinamento.
• In base ai codici EHR: possibili errori di classificazione degli eventi.
• Non vi è alcuna randomizzazione dose/durata né un controllo rigoroso dei farmaci concomitanti.
• Sono necessari studi RCT e conferme prospettiche dei benefici neurovascolari.

Riepilogo

Nei pazienti obesi con diabete di tipo 2, semaglutide/tirzepatide è associato a un minor rischio di demenza, ictus ischemico e morte fino a 7 anni. Questo è un segnale incoraggiante, ma osservazionale: rafforza l'idea che i recettori del GLP-1 possano fornire benefici neurovascolari oltre al controllo glicemico e definisce l'agenda per futuri studi randomizzati.

Fonte: Lin HT et al. Neurodegenerazione e ictus dopo semaglutide e tirzepatide in pazienti con diabete e obesità. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Comunicato stampa pubblicato il 15 luglio 2025.