Dopo la rimozione della cistifellea: come microbi e acidi biliari spingono l'intestino verso il cancro

L'asportazione della cistifellea (colecistectomia) è stata a lungo considerata una "routine sicura". Ma un nuovo studio pubblicato su Nature Communications rivela un percorso biologico che aiuta a spiegare perché alcuni pazienti presentano un rischio maggiore di cancro del colon-retto (CRC) dopo l'intervento. Il punto chiave: dopo la colecistectomia, il microbiota e il profilo degli acidi biliari cambiano; questo sopprime la via di segnalazione del recettore FXR, "slega le mani" della β-catenina e accelera la tumorigenesi nel colon. Inoltre, l'acido obeticolico (OCA), agonista del recettore FXR, "spezza" questa cascata nei modelli murini.

Contesto dello studio

La colecistectomia è uno degli interventi chirurgici addominali più comuni al mondo e per lungo tempo è stata considerata "metabolicamente neutra": rimuovendo il "serbatoio" di bile, si continua a vivere. Ma le osservazioni epidemiologiche suggerivano qualcos'altro: in alcune persone, il rischio di cancro del colon-retto (CRC) aumenta anni dopo l'operazione. Il motivo per cui ciò accade rimaneva poco chiaro. Candidati biologicamente plausibili per il ruolo di "mediatore" sembravano essere gli acidi biliari e il microbiota intestinale: la rimozione della cistifellea modifica il ritmo e la composizione della bile che entra nell'intestino, e quindi l'ecologia della comunità microbica, da cui dipendono l'infiammazione, la barriera e le vie di segnalazione locali nell'epitelio.

Gli acidi biliari non sono semplici "emulsionanti" dei grassi, ma molecole simili a ormoni che interagiscono con il recettore nucleare FXR e, attraverso di esso, regolano la proliferazione, la risposta immunitaria e le proteine barriera. Le variazioni nel loro pool dopo la colecistectomia possono teoricamente "silenziare" FXR e quindi aprire la strada a cascate proliferative, principalmente alla trascrizione dipendente dalla β-catenina. Parallelamente, il cambiamento nella bile seleziona specie resistenti ai sali biliari (ad esempio, Ruminococcus gnavus ) e sopprime i commensali più "delicati" (come Bifidobacterium breve ), il che spinge ulteriormente il profilo metabolico verso gli acidi biliari coniugati (GUDCA/TUDCA) con diversi effetti di segnalazione.

Fino a questo articolo, il puzzle non era ancora completo: c'erano associazioni e pezzi meccanicistici disparati, ma mancava un "ponte" diretto tra l'intervento chirurgico – tramite microbiota e acidi biliari – e l'accelerazione della carcinogenesi del colon. Gli autori di Nature Communications collegano i puntini: dimostrano che la colecistectomia aumenta la tumorigenesi nei topi, che il microbiota e il pool alterato di acidi biliari nei pazienti dopo l'intervento riproducono questo effetto quando trasferiti a un modello, e che il collegamento chiave è la soppressione del segnale FXR con la rottura del suo complesso con la β-catenina. Inoltre, l'attivazione farmacologica di FXR con l'agonista acido obeticolico interrompe la cascata e attenua la crescita tumorale nel modello.

Il contesto pratico rimane incerto: la coorte umana è piccola e i modelli murini non imitano completamente il CRC umano. Tuttavia, il percorso colecistectomia → disbiosi/acidi biliari → ↓FXR → ↑β-catenina fornisce una spiegazione per segnali epidemiologici di lunga data e delinea obiettivi testabili, dallo screening e dagli interventi sul microbioma alla chemioprevenzione mirata a FXR negli studi clinici.

La cosa più importante in breve

• In due oncomodelli murini (AOM/DSS e APC^min/+), la colecistectomia ha aumentato la tumorigenesi: più focolai, maggiore percentuale di displasia di alto grado e adenocarcinoma. La funzione di barriera è risultata compromessa (↓ZO-1, Occludina), l'infiammazione è aumentata (↑IL-1β, TNF-α).
• Negli esseri umani dopo l'intervento chirurgico (n=52) e in modelli murini paralleli, il Bifidobacterium breve è diminuito e il Ruminococcus gnavus è aumentato: due ceppi con effetti opposti sulla tumorigenesi.
• Il pool di acidi biliari è cambiato: nei pazienti erano particolarmente evidenti le forme ↑coniugate; GUDCA (negli esseri umani) e TUDCA (nei topi).
• Il trapianto di feci di pazienti colecistectomizzati nei topi ha aumentato il numero e la "malignità" dei tumori; la coabitazione e la colonizzazione solitaria hanno confermato il ruolo del microbiota.
• Meccanismo: accumulo di GUDCA/TUDCA → inibizione di FXR → rottura del complesso FXR/β-catenina → sovraregolazione di β-catenina/TCF4 → MYC → accelerazione del CRC. L'agonista di FXR (OCA) "rimuove" l'effetto.

Dopo la rimozione della cistifellea, la bile entra nell'intestino in modo diverso: in modo frazionato e più frequente. Questo alimenta i microbi resistenti alla bile (come R. gnavus ) e sopprime quelli "sensibili" (come B. breve ). Alcuni batteri usano la 7β-HSDH per produrre TUDCA/GUDCA, mentre altri, come B. breve, deconiugano gli acidi biliari attraverso BSH. Il risultato è che il "cocktail" di acidi biliari spostato sopprime FXR (il recettore nucleare per gli acidi biliari nell'intestino/fegato), e la via della β-catenina ne trae vantaggio.

Come è stato testato (passo dopo passo)

• AOM/DSS e APC^min/+: più tumori/lesioni gravi dopo l'intervento chirurgico; confermati da colonscopia, istologia, Ki-67, proteine di barriera e marcatori CEA/CA19-9.
• Antibiotici → FMT: dopo l'azzeramento della flora, il trapianto fecale da pazienti sottoposti a colecistectomia ha causato una carcinogenesi più grave rispetto a quella da donatori sani.
• Colonizzazione singola: B. breve ha ridotto e R. gnavus ha aumentato la tumorigenesi; la resistenza di R. gnavus ai sali biliari è stata confermata in vitro.
• Metagenomica e metabolomica: negli esseri umani ↓α-diversità; specie segnale - B. breve (in basso) e R. gnavus (in alto). Nelle feci/siero - spostamento verso GUDCA/TUDCA e ↑proporzione di acidi coniugati.
• Biochimica enzimatica: l'attività di BSH ( B. breve ) e 7β-HSDH ( R. gnavus ) è associata ai livelli di GUDCA/TUDCA; gli inibitori farmacologici e l'aggiunta degli acidi stessi hanno alterato la gravità del modello.
• Molecolare: RNA-seq e co-IP hanno dimostrato che GUDCA/TUDCA interrompono il complesso FXR/β-catenina, migliorando la trascrizione dei target della β-catenina; l'OCA contrasta questo fenomeno.

La nota clinica è cauta. In una piccola coorte umana (52 pazienti post-operatori contro 45 controlli), si sono verificati 2 casi di CRC durante il follow-up a 4 e 6 anni dalla colecistectomia: la differenza non è risultata statisticamente significativa, ma la "road map" meccanicistica di microbi e acidi biliari spiega perché il rischio di CRC dopo l'intervento chirurgico sia risultato più elevato in meta-analisi più ampie.

Cosa potrebbe significare per la pratica (senza "automedicazione" per ora):

• Per i pazienti sottoposti a colecistectomia, seguire le linee guida standard per lo screening del cancro del colon-retto (colonscopia in base all'età/rischio) e discutere i singoli fattori con il medico.
• I ricercatori e i medici dovrebbero considerare l'asse microbiota-acidi biliari-FXR come un obiettivo per la prevenzione/terapia; gli agonisti dell'FXR (ad esempio, l'OCA) hanno mostrato effetti protettivi nei topi, ma sono necessari studi RCT sugli esseri umani.
• Gli approcci dietetici/microbioma (probiotici specifici per ceppo come B. breve ) sembrano logici, ma non ci sono ancora prove che li raccomandino.

Limitazioni di cui gli autori parlano onestamente

• La parte umana è piccola; le differenze nel CRR non hanno raggiunto la significatività.
• I modelli murini (AOM/DSS, APC^min/+) non replicano completamente il CRC umano.
• Le differenze di specie negli acidi biliari (negli esseri umani sono più comuni le forme di glicina, nei topi le forme di taurina) complicano il trasferimento delle conclusioni.
• I punti di intervento (probiotici, inibitori enzimatici, agonisti FXR) richiedono studi clinici per verificarne la sicurezza e l'efficacia.

Riepilogo

Il lavoro ricompone in modo chiaro il puzzle: dopo la rimozione della cistifellea, disbiosi + spostamento degli acidi biliari → soppressione del recettore FXR → crescita accelerata dei tumori intestinali. Questo non è motivo di panico, ma di screening adeguati e nuovi studi clinici sulla modulazione dell'asse "microbiota-acidi biliari-FXR".

Fonte: Tang B. et al. La disbiosi del microbiota intestinale correlata alla colecistectomia esacerba la tumorigenesi colorettale. Nature Communications (pubblicato il 16 agosto 2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62956-8