Due verità sulla dopamina: più bassa con la depressione, più alti con i sintomi - Psicosi più forte

Uno studio PET con [^18F]-DOPA in persone con psicosi associata a disturbi dell'umore è stato pubblicato su JAMA Psychiatry. Ha rilevato: (1) nei pazienti con depressione psicotica, la sintesi di dopamina nello striato è inferiore rispetto agli stati maniacali/misti; (2) transdiagnostico: maggiore è la capacità di sintesi di dopamina, più intensi sono i sintomi psicotici positivi (deliri/allucinazioni). Questi dati conciliano la teoria "classica" sul ruolo della dopamina nella psicosi con le differenze cliniche tra depressione e mania.

Sfondo

• L'ipotesi dopaminergica della psicosi è un classico, con aggiornamenti. Revisioni moderne mostrano che nelle psicosi il disturbo più significativo è la funzione presinaptica della dopamina nello striato (aumentata sintesi/rilascio), il che è coerente con l'efficacia dei bloccanti D2. Questa "versione III" dell'ipotesi è formalizzata nei lavori di O. House e colleghi.
• Cosa misura la PET con [^18F]DOPA? Questo metodo quantifica la capacità di sintetizzare dopamina (indice Kicer) nelle sottoregioni dello striato (associativa, limbica, sensomotoria) ed è stato a lungo utilizzato per studiare la psicosi e predire la risposta alla terapia.
• In precedenza, un aumento della sintesi di dopamina era stato ripetutamente riscontrato in persone con un primo episodio di psicosi e in alcuni pazienti con psicosi bipolare; la gravità dei sintomi positivi (deliri/allucinazioni) era correlata al valore di Kicer, in particolare nello striato associativo.
• Gap: non è ancora chiaro come cambia la “firma” della dopamina nelle psicosi affettive – depressione con sintomi psicotici vs. mania/stati misti – e se il collegamento “più dopamina → più psicosi” persista in tutte le diagnosi.
• Perché è necessario lo studio attuale (JAMA Psychiatry, agosto 2025). Gli autori hanno confrontato il Kicer in 76 persone (38 con psicosi affettive: 25 - depressione + psicosi; 13 - mania/mista; 38 sane) e hanno testato la relazione transdiagnostica con la gravità dei sintomi positivi. Secondo il comunicato stampa dell'Imperial College del 13 agosto 2025: indipendentemente dalla nosologia, una maggiore sintesi di dopamina è associata a sintomi positivi più gravi, mentre nella depressione psicotica la sintesi è in media inferiore rispetto alla mania.
• Contesto pratico: se i biomarcatori della disregolazione della dopamina riflettono effettivamente la gravità della psicosi in tutte le diagnosi, ciò suggerirebbe la stratificazione del trattamento (inclusa la scelta delle strategie di modulazione della dopamina) in base alla neurobiologia piuttosto che alla sola etichetta clinica. Questo approccio è stato discusso come un modo per personalizzare il trattamento della psicosi.

Cosa hanno fatto?

• Sono stati confrontati prospetticamente 76 soggetti: 38 pazienti con psicosi e gravi sintomi dell'umore (25 - episodio depressivo; 13 - mania/misto) e 38 controlli sani. La sintesi di dopamina è stata valutata in tre sottoregioni striatali (associativa, limbica, sensomotoria) utilizzando la PET con [^18F]-DOPA. La gravità dei sintomi psicotici è stata misurata in parallelo.

Risultati principali

• Depressione + psicosi: il tasso di sintesi della dopamina (Kicer) è inferiore rispetto alla psicosi in presenza di mania/episodio misto.
• Associazione con i sintomi (tra le diagnosi): nel campione complessivo di psicosi, un Kicer più elevato ↔ sintomi più positivi (spiega parte della varianza nella gravità). Ciò supporta un ruolo transdiagnostico della disregolazione della dopamina nella psicosi.
• Specificità regionale: gli effetti chiave sono stati riscontrati nello striato associativo, un'area precedentemente associata alla psicosi.

Perché è importante?

• Storicamente, gli studi PET hanno mostrato un aumento della sintesi di dopamina nella schizofrenia e nel disturbo bipolare, che ha costituito la base dell'"ipotesi dopaminergica" della psicosi. Il nuovo studio chiarisce il quadro: i livelli di dopamina variano a seconda dello stato emotivo, ma la sua relazione con la gravità della psicosi rimane invariata in tutte le nosologie.

Cosa potrebbe significare per la pratica

• I pazienti depressi con sintomi psicotici hanno tradizionalmente avuto meno probabilità di ricevere trattamenti che agiscono direttamente sulla dopamina. I risultati suggeriscono che alcuni di questi pazienti potrebbero trarre beneficio da approcci modulatori della dopamina, soprattutto se i biomarcatori mostrano un'elevata sintesi. È necessaria una personalizzazione basata sui biomarcatori, non solo sull'etichetta diagnostica.
• Per lo sviluppo di farmaci: l'associazione dello striato rimane un obiettivo prioritario; i biomarcatori PET come Kicer possono servire come stratificazione negli studi clinici.

Contesto e novità

• Il lavoro sviluppa una linea di ricerca dello stesso gruppo, che ha dimostrato che un aumento della sintesi di dopamina si verifica nella psicosi in diverse diagnosi (schizofrenia, psicosi bipolare). Lo studio attuale aggiunge una dimensione relativa all'umore e analizza le differenze tra depressione e stati maniacali/misti.

Restrizioni

• La dimensione del campione è moderata (n=76) e il disegno è trasversale: la causalità non può essere dimostrata.
• La PET con [^18F]-DOPA misura la sintesi presinaptica piuttosto che l'intera catena di trasmissione della dopamina; la traduzione clinica richiede cautela.
• Sono necessarie repliche in coorti più ampie e sperimentazioni che utilizzino biomarcatori PET per orientare la scelta della terapia.

Fonte: Sameer Jauhar et al., JAMA Psychiatry (online, agosto 2025) - “Dopamina e umore nei disturbi psicotici: uno studio PET con [^18F]-DOPA”; comunicato stampa dell'Imperial College di Londra. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.1811