Individuato un bersaglio per neutralizzare le proteine tossiche nella malattia di Parkinson

I ricercatori dell'UAB (Università autonoma di Barcellona) hanno identificato un sito negli aggregati precoci della proteina alfa-sinucleina che può essere preso di mira per impedire che si trasformi in fibrille amiloidi tossiche che si accumulano nel cervello delle persone affette dal morbo di Parkinson.

La scoperta è stata recentemente pubblicata sul Journal of the American Chemical Society in uno studio che approfondisce la comprensione delle proprietà strutturali di questi aggregati iniziali, o oligomeri, e apre la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per inattivarli.

Lo studio è stato condotto dagli scienziati Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Palhares dell'Istituto di biotecnologia e biomedicina (IBB) e del Dipartimento di biochimica e biologia molecolare.

L'aggregazione dell'alfa-sinucleina è un segno distintivo del morbo di Parkinson e di altre sinucleinopatie. Si tratta di un processo dinamico in cui la proteina si autoassembla formando oligomeri che alla fine si trasformano in fibrille amiloidi tossiche che si accumulano nel cervello del paziente.

Gli oligomeri di alfa-sinucleina svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia e rappresentano quindi promettenti bersagli terapeutici e diagnostici, soprattutto nelle fasi iniziali. Tuttavia, la loro natura transitoria e altamente dinamica limita lo studio della loro struttura e complica lo sviluppo di terapie volte a bloccarli.

In uno studio precedente, i ricercatori hanno scoperto che una piccola molecola, il peptide batterico PSMα3, inibisce l'aggregazione dell'alfa-sinucleina legandosi agli oligomeri, bloccando la fibrillazione e sopprimendo la neurotossicità. In questo studio, hanno determinato dove, come e quando questo legame avviene negli oligomeri, identificando una regione chiave per il processo di conversione strutturale associato alla patogenesi del morbo di Parkinson.

"Abbiamo identificato una sequenza strutturale necessaria per convertire gli oligomeri in fibrille, aprendo così un nuovo campo per lo sviluppo di molecole che prendono di mira gli oligomeri. Utilizzando questo campo, possiamo progettare nuove molecole che imitano le proprietà di PSMα3 con affinità e potenza molto maggiori", spiega Ventura, direttore del Gruppo di Ricerca sul Ripiegamento Proteico e le Malattie Conformazionali dell'IBB e coordinatore dello studio.

Combinando analisi strutturali, biofisiche e biochimiche, i ricercatori hanno scoperto che PSMα3 agisce legandosi a un'estremità dell'alfa-sinucleina (l'estremità N-terminale), che regola il processo di conversione degli oligomeri in fibrille. Una volta legato, il peptide ricopre due piccole regioni adiacenti della proteina, P1 e P2, che si sono dimostrate cruciali per questa transizione patologica.

"Questa regione è un bersaglio terapeutico ideale perché viene riconosciuta dai peptidi solo quando fanno parte di oligomeri, consentendoci di colpire gli aggregati senza intaccare la forma monomerica funzionale dell'alfa-sinucleina, essenziale per il normale funzionamento del cervello", afferma Ventura.

Lo studio ha anche implicazioni per una migliore comprensione dei meccanismi molecolari della forma ereditaria del morbo di Parkinson. Questa forma, che colpisce tipicamente i soggetti in età più giovane, è spesso associata a mutazioni localizzate nella regione P2 dell'alfa-sinucleina, come la mutazione G51D, che causa una delle forme più aggressive della malattia.

I ricercatori hanno dimostrato che la mutazione G51D nella regione critica identificata causa fluttuazioni conformazionali che rallentano la conversione degli oligomeri in fibrille. Questo rallentamento porta all'accumulo di oligomeri tossici e a lunga vita, che vengono processati in modo inefficiente dagli chaperoni molecolari che tentano di disaggregarli.

"La nostra scoperta potrebbe portare allo sviluppo di peptidi specifici in grado di colpire queste forme mutate di alfa-sinucleina e, quindi, a un approccio terapeutico personalizzato per chi soffre della forma ereditaria del morbo di Parkinson. Stiamo già lavorando allo sviluppo di queste molecole", afferma Ventura.