È stato trovato un bersaglio per neutralizzare le proteine tossiche nella malattia di Parkinson

I ricercatori dell'UAB (Università Autonoma di Barcellona) hanno identificato un sito nei primi aggregati della proteina alfa-sinucleina che può essere preso di mira per evitare che diventi fibrille amiloidi tossiche che si accumulano nel cervello delle persone affette da morbo di Parkinson stile>.

La scoperta è stata recentemente pubblicata sul Journal of the American Chemical Society in uno studio che approfondisce la comprensione delle proprietà strutturali di questi aggregati iniziali, o oligomeri, e apre le porte allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche per inattivarli.

Lo studio è stato condotto dagli scienziati Salvador Ventura, Jaime Santos, Jordi Pujols e Irantzu Palhares dell'Istituto di biotecnologia e biomedicina (IBB) e del Dipartimento di biochimica e biologia molecolare.

L'aggregazione dell'alfa-sinucleina è una caratteristica della malattia di Parkinson e di altre sinucleinopatie. Si tratta di un processo dinamico in cui la proteina si autoassembla per formare oligomeri che alla fine si sviluppano in fibrille amiloidi tossiche che si accumulano nel cervello del paziente.

Gli oligomeri dell'alfa-sinucleina svolgono un ruolo chiave nello sviluppo e nella progressione della malattia e sono quindi promettenti bersagli terapeutici e diagnostici, soprattutto nelle fasi iniziali della malattia. Tuttavia, la loro natura transitoria e altamente dinamica limita lo studio della loro struttura e rende difficile lo sviluppo di terapie volte a bloccarli.

In uno studio precedente, gli scienziati hanno scoperto che una piccola molecola, il peptide batterico PSMα3, inibisce l'aggregazione dell'alfa-sinucleina legandosi agli oligomeri, bloccando la transizione delle fibrille e inibendo la neurotossicità. In questo studio, hanno determinato dove, come e quando avviene questo legame negli oligomeri, identificando una regione chiave per il processo di conversione strutturale associato alla patogenesi della malattia di Parkinson.

"Abbiamo identificato una struttura di sequenza necessaria per convertire gli oligomeri in fibrille, aprendo così un nuovo campo per lo sviluppo di molecole che prendono di mira gli oligomeri. Utilizzando quest'area, possiamo sviluppare nuove molecole che imitano le proprietà del PSMα3 con molto maggiore affinità e potenza "spiega Ventura, direttore del gruppo di ricerca sulle malattie del ripiegamento e della conformazione delle proteine presso l'IBB e coordinatore dello studio.

Combinando analisi strutturali, biofisiche e biochimiche, i ricercatori hanno scoperto che il PSMα3 agisce legandosi a un'estremità dell'alfa-sinucleina (N-terminale), che regola il processo di conversione degli oligomeri in fibrille. Una volta legato, il peptide copre due piccole regioni adiacenti della proteina, P1 e P2, che si sono rivelate fondamentali per questa transizione patologica.

"Questa regione è un bersaglio terapeutico ideale perché è riconosciuta dai peptidi solo negli oligomeri; questo ci permette di colpire gli aggregati senza influenzare la forma monomerica funzionale dell'alfa-sinucleina, che è essenziale per la normale funzione cerebrale", afferma Ventura.

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Lo studio ha anche implicazioni per l'avanzamento della nostra comprensione dei meccanismi molecolari della forma ereditaria della malattia di Parkinson. Questa forma, che di solito colpisce le persone in giovane età, è spesso associata a mutazioni localizzate nella regione P2 dell'alfa-sinucleina, come la mutazione G51D, che causa una delle forme più aggressive della malattia.

I ricercatori hanno dimostrato che la mutazione G51D nella regione critica identificata provoca fluttuazioni conformazionali che rallentano la trasformazione degli oligomeri in fibrille. Questo rallentamento provoca l'accumulo di oligomeri tossici e di lunga durata, che vengono elaborati in modo inefficace dagli accompagnatori molecolari che tentano di disaggregarli.

"La nostra scoperta potrebbe portare allo sviluppo di peptidi specifici in grado di colpire queste forme mutate di alfa-sinucleina, e quindi di un approccio personalizzato alla terapia per coloro che soffrono di una forma ereditaria di malattia di Parkinson. Stiamo già lavorando allo sviluppo queste molecole" dice Ventura.