Gli effetti del tabacco sul cervello degli adolescenti durante la gravidanza: analisi del grande studio ABCD

Gli effetti del fumo durante la gravidanza possono essere osservati dieci anni dopo nelle scansioni cerebrali del bambino? In un ampio studio longitudinale su 5.417 bambini (il programma ABCD), gli scienziati hanno monitorato come lo spessore e l'area della corteccia cambiassero dai 9-10 anni agli 11-12 anni, e hanno confrontato le traiettorie di coloro che erano stati esposti a tabacco e/o alcol in utero. La conclusione è netta e abbastanza chiara: l'esposizione prenatale al tabacco è associata a un assottigliamento più rapido della corteccia, principalmente nelle aree frontali, mentre non sono stati trovati collegamenti significativi per l'alcol in questa fascia d'età. L'assottigliamento di per sé è una parte normale della maturazione cerebrale nell'adolescenza, ma in coloro che sono "esposti al tabacco" si verifica più rapidamente e/o prima, e questo è correlato a problemi comportamentali esterni e disturbi del sonno.

Sfondo

L'esposizione prenatale al tabacco (PTE) e all'alcol (PAE) è tra i fattori di rischio più comuni e prevenibili per lo sviluppo cerebrale. La nicotina e altri componenti del fumo di tabacco attraversano facilmente la placenta, influenzando il tono vascolare, l'apporto di ossigeno al feto e la formazione delle reti neurali. L'etanolo è un teratogeno riconosciuto; ad alte dosi, causa uno spettro di disturbi feto-alcolici (FASD) e, a dosi più basse, effetti neurocognitivi e comportamentali più lievi. Osservazioni cliniche hanno da tempo associato PTE/PAE a un rischio maggiore di problemi comportamentali, deficit di attenzione, disturbi del sonno e difficoltà di apprendimento nei bambini e negli adolescenti.

La corteccia cerebrale subisce normalmente una "ristrutturazione" durante la pubertà: la corteccia si assottiglia gradualmente (si verificano "potatura" sinaptica e mielinizzazione) e l'area della corteccia cambia in modo non uniforme tra le regioni. Pertanto, i dati longitudinali sono particolarmente importanti per valutare l'influenza dei fattori prenatali: non solo "quanto è più sottile la corteccia a una certa età", ma come il suo spessore e la sua area cambiano nel tempo. In precedenza, molti studi erano trasversali, con campioni di piccole dimensioni ed esposizioni miste (tabacco e alcol insieme), il che rendeva difficile separare il contributo di ciascun fattore e capire se la traiettoria adolescenziale "normale" stia accelerando o se il suo inizio stia slittando nel tempo.

Un'ulteriore sfida metodologica è la valutazione dell'esposizione stessa: le indagini post hoc sulle madri sono più comuni, e raramente confermano i dati con biomarcatori (ad esempio, la cotinina). Anche i fattori associati giocano un ruolo: status socioeconomico, salute mentale dei genitori, uso di altre sostanze, fumo passivo. Tutto ciò richiede coorti ampie e rappresentative con più esami di risonanza magnetica, elaborazione standardizzata delle immagini e statistiche rigorose, corrette per confronti multipli.

Questa è la nicchia che i dati del progetto ABCD colmano: il più grande studio longitudinale al mondo sullo sviluppo cerebrale, in cui migliaia di bambini vengono sottoposti a ripetuti test di risonanza magnetica, cognitivi e comportamentali. Su un tale array, è possibile separare gli effetti di PTE e PAE, osservare le traiettorie specifiche per regione dello spessore/area della corteccia nella finestra di età chiave di 9-12 anni e collegarle a manifestazioni esterne: impulsività, sintomi comportamentali, qualità del sonno. La motivazione pratica è ovvia: se tracce di tabacco intrauterino si manifestano come un'accelerazione dei cambiamenti corticali specificamente nelle aree frontali, questo è un argomento a favore di rigorosi programmi di cessazione del fumo durante la pianificazione e la gravidanza, nonché una ragione per monitorare intenzionalmente il sonno e il comportamento dei bambini con PTE confermata. Teoricamente, tali risultati sono coerenti con l'idea di un "invecchiamento biologico/epigenetico accelerato" con l'esposizione al tabacco e con gli effetti delle sostanze tossiche del tabacco sulla microglia e sulla potatura sinaptica – ipotesi che richiedono ulteriori test nel follow-up a lungo termine.

Chi e come è stato studiato

• Coorte: 5417 partecipanti ABCD (21 centri statunitensi). Età media al basale: 9,9 anni; età media al follow-up: 11,9 anni. Circa 2 anni tra le visite.
• Esposizioni: esposizione prenatale all'alcol (PAE) e al tabacco (PTE) valutate tramite indagini tra i caregiver, prima e dopo il riconoscimento della gravidanza.
• Risultati: spessore e area corticale in 68 zone parziali, scale comportamentali (CBCL, BIS/BAS, UPPS), scala dei disturbi del sonno. Analisi - con correzione per confronti multipli (FDR).

Innanzitutto, la norma evolutiva. In media, tutti i bambini presentano una corteccia più sottile con l'età, e l'area nelle diverse zone può crescere o ridursi: queste sono traiettorie naturali della maturazione adolescenziale. In questo contesto, i ricercatori hanno esaminato se queste traiettorie cambiassero nei bambini con PAE/PTE rispetto ai loro coetanei "non affetti".

Risultati chiave

• Alcol: a 9-12 anni non sono state riscontrate associazioni significative né con lo spessore/l'area corticale né con il loro cambiamento nel tempo.
• Tabacco:
  • già “sul taglio” - la corteccia è più sottile nelle aree paramediane (corteccia paraippocampale bilaterale, corteccia orbitofrontale laterale sinistra; r parziale≈0,04, P <0,001, correzione FDR);
  • nel tempo - assottigliamento più rapido in 11 regioni frontali e 2 temporali (incluse la regione frontale mediale rostrale bilaterale, la regione frontale superiore, la regione orbitofrontale mediale, la regione cingolata anteriore rostrale; la parte orbitale destra e la parte triangolare, ecc.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Comportamento: più rapido è il diradamento, più alti sono i punteggi per problemi comportamentali esternalizzanti, impulsività (urgenza negativa), ricerca del divertimento e disturbi del sonno. Le associazioni sono deboli ma riproducibili (tipicamente |r|≈0,03-0,05) e si verificano principalmente nei bambini con PTE.

Gli autori interpretano queste connessioni con cautela: forse non si tratta solo di un diradamento "più rapido", ma di un inizio più precoce degli stessi processi – convenzionalmente, "la curva è spostata verso sinistra". Ciò è supportato dalla letteratura sull'invecchiamento epigenetico accelerato nelle persone con esposizione al tabacco prenatale/attuale e dalla relazione tra metilazione del DNA e spessore corticale e "potatura" sinaptica. Si tratta ancora di un'ipotesi, ma spiega perché il tabacco fornisca un segnale più ampio e persistente dell'alcol nella prima adolescenza.

Cosa è importante per la pratica e la politica

• Non esiste un livello sicuro di esposizione al tabacco in gravidanza. I risultati supportano l'adozione di programmi aggressivi di cessazione del fumo durante la pianificazione e nelle prime fasi della gravidanza: l'effetto della PTE è più ampio e stabile rispetto alla PAE a questa età.
• Monitoraggio dello sviluppo: nei bambini con PTE confermata, il comportamento e il sonno devono essere monitorati più attentamente: è qui che si osservano le associazioni con un assottigliamento corticale più rapido.
• Comunicazione con i genitori. È importante spiegare che la "corteccia sottile" non è una diagnosi, ma un biomarcatore della traiettoria, ed è necessario lavorare non con il numero della risonanza magnetica, ma con problemi specifici (sonno, impulsività, sintomi esterni).

Alcuni dettagli metodologici: perché questi dati sono affidabili

• Il disegno longitudinale (due punti MRI con un intervallo di circa 2 anni) anziché una “fetta” riduce il rischio di confondere le differenze di età con le dinamiche reali.
• Ampio campione e statistiche rigorose: 5417 bambini, analisi di 68 regioni per ciascun emisfero, controllo FDR.
• Controlli a posteriori: dividendo i risultati tra "ha continuato a fumare dopo aver saputo della gravidanza"/"no", gli effetti sono più deboli: probabilmente alcune madri ne sottovalutano l'uso, oppure le differenze nei tempi di esposizione sono importanti. Ciò non annulla la conclusione principale.

Restrizioni

• Esposizione auto-riferita. L'assenza di biomarcatori (ad esempio la cotinina) indica possibili errori nella valutazione di PTE/PAE. Gli autori riconoscono esplicitamente questo aspetto e propongono di correggerlo nelle future sessioni ABCD.
• Finestra di osservazione: lo studio riguarda la prima adolescenza; gli effetti dell'alcol possono manifestarsi prima/dopo e gli effetti sottocorticali non sono stati analizzati in questa sede.
• Associazione ≠ causalità. Si tratta di associazioni attentamente controllate, non di esperimenti; è necessaria la conferma dei meccanismi (inclusi quelli epigenetici).

Dove andrà la scienza in futuro?

• Aggiungere biomarcatori di esposizione (cotinina) ed estendere la finestra di osservazione fino alla tarda adolescenza.
• Collegare l'anatomia alla funzione: test cognitivi, compiti comportamentali, polisonnografia notturna, per capire quali funzioni sono più "sensibili" al diradamento accelerato.
• Per testare il ponte epigenetico (metilazione del DNA ↔ tasso di cambiamenti corticali) a livello di dati individuali.

Conclusione

Tracce di tabacco intrauterino nel cervello sono visibili anni dopo, come un'accelerazione/inizio precoce del normale assottigliamento della corteccia adolescenziale, soprattutto nelle aree frontali; è questa traiettoria ad essere associata a problemi comportamentali e del sonno più frequenti. Per l'alcol a 9-12 anni, tale segnale non è visibile.

Fonte: Marshall AT et al. Esposizione prenatale al tabacco e all'alcol e cambiamenti corticali tra i giovani. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729