Il farmaco riprogramma i macrofagi e sopprime la crescita dei tumori della prostata e della vescica

Una nuova terapia che riprogramma le cellule immunitarie per migliorare l'attività antitumorale ha contribuito a ridurre i tumori della prostata difficili da trattare. Stile> nei topi. Questa scoperta è stata fatta da scienziati del Centro di Oncologia. Kimmel Johns Hopkins e il Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, nonché il Johns Hopkins Drug Development Research Group.

Le immunoterapie, che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e combattere i tumori, hanno rivoluzionato il trattamento di molti tipi di cancro. Tuttavia, queste terapie, che potenziano la produzione e l'attivazione delle cellule T che uccidono le cellule tumorali, non si sono rivelate efficaci contro le forme aggressive di cancro alla prostata e alla vescica.

Il campo dell'oncologia ha lottato a lungo per capire perché le immunoterapie non funzionano in modo efficace per questi tumori e come migliorarne le prestazioni. L'autore senior dello studio, Jelani Zarif, Ph.D., professore di oncologia alla Johns Hopkins, e i suoi colleghi sospettavano che la colpa fosse delle cellule immunitarie chiamate macrofagi. In alcune condizioni, i macrofagi aiutano i tumori a crescere e sopprimono l'attività delle cellule T, indebolendo la risposta immunitaria al cancro.

"L'obiettivo del nostro lavoro è riprogrammare i macrofagi immunosoppressori associati al tumore in cellule immunitarie che stimolano le risposte antitumorali per migliorare le risposte terapeutiche alle immunoterapie e ad altri trattamenti standard contro il cancro", afferma Zarif.

I macrofagi immunosoppressori dipendono dall'amminoacido glutammina. Zarif e colleghi avevano precedentemente dimostrato che i precursori dei macrofagi chiamati monociti si sviluppano in macrofagi immuno-attivanti quando coltivati in vitro senza glutammina. Al contrario, quando i monociti vengono coltivati con glutammina, diventano macrofagi immunosoppressori.

Zarif e il suo team hanno ipotizzato che i farmaci che bloccano l'accesso delle cellule immunitarie alla glutammina avrebbero spostato l'equilibrio dei macrofagi verso il tipo che promuove il sistema immunitario e avrebbero aiutato a ridurre i tumori. La ricerca ha dimostrato che un farmaco chiamato 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), che priva i tumori della glutammina, riduce i tumori che dipendono dalla glutammina per la crescita. Tuttavia, lo sviluppo di questo farmaco come terapia contro il cancro è stato abbandonato decenni fa a causa della sua tossicità gastrointestinale e degli effetti collaterali dannosi.

Zarif ha invece utilizzato un farmaco sperimentale che blocca la glutammina sviluppato dai coautori dello studio Barbara Slusher, Ph.D., direttrice del Johns Hopkins Drug Development Research Group, e Jonathan Powell, M.D., Ph.D., ex associato direttore del Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Il farmaco, JHU083, è un tipo di molecola chiamata prodrag che le cellule all'interno del corpo convertono nel farmaco attivo.

In particolare, JHU083 può convertirsi nella sua forma attiva che blocca la glutammina solo all'interno del tumore, prevenendo effetti collaterali dannosi in altre parti del corpo. Gli studi dimostrano che il farmaco riduce le dimensioni dei tumori, riduce la diffusione del cancro e aumenta la sopravvivenza negli animali affetti da tumori della pelle, del colon, del sangue e del cervello, nonché alcune forme di cancro mammario difficili da trattare.

"Barbara Slusher e il suo team hanno cambiato la chimica del farmaco in modo che circoli in modo inattivo in tutto il corpo e si attivi solo quando entra nelle cellule tumorali", spiega Zarif. "Poiché la forma attiva viene rilasciata solo nelle cellule tumorali, è possibile somministrare dosi più basse, riducendo ulteriormente il rischio di effetti collaterali."

Zarif e colleghi hanno dimostrato che JHU083 ha bloccato l'uso della glutammina nei tumori della prostata e della vescica nei topi, riducendo la crescita del tumore e causando la morte delle cellule tumorali. Ha inoltre riprogrammato i macrofagi immunosoppressori in macrofagi immunostimolanti. Gli stessi macrofagi iniziarono a distruggere le cellule tumorali. Hanno anche contribuito ad attirare le cellule T e le cellule natural killer verso i tumori.

L'aggiunta di un'immunoterapia chiamata inibitore del checkpoint, che migliora l'attivazione delle cellule T nei tumori, non ha aumentato gli effetti di JHU083. Zarif ha spiegato che ciò è probabilmente dovuto al fatto che nei tumori trattati con JHU083 era già presente molta attività immunitaria antitumorale.

"JHU083 potrebbe essere una promettente terapia antitumorale per i tumori con macrofagi immunosoppressori e un numero insufficiente di cellule T", afferma. "Potrebbe anche essere un trattamento promettente per i tumori che non rispondono agli inibitori dei checkpoint."

Zarif prevede di collaborare con i colleghi della Johns Hopkins per avviare una sperimentazione clinica di JHU083 in pazienti con cancro alla prostata o alla vescica difficile da trattare per verificare se riduce i tumori e previene le metastasi. Vogliono anche continuare a studiare se la combinazione di JHU083 con altri trattamenti migliora la sua efficacia contro i tumori.

Lo studio è stato pubblicato su Cancer Immunology Research.