Il farmaco riprogramma i macrofagi e inibisce la crescita dei tumori della prostata e della vescica

Secondo una scoperta degli scienziati del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center e del Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, nonché del Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, una nuova terapia che riprogramma le cellule immunitarie per potenziare l'attività antitumorale ha contribuito a ridurre i tumori della prostata e della vescica difficili da curare nei topi.

Le immunoterapie, che aiutano il sistema immunitario a riconoscere e combattere i tumori, hanno rivoluzionato il trattamento di molti tipi di cancro. Tuttavia, queste terapie, che stimolano la produzione e l'attivazione delle cellule T che uccidono i tumori, non si sono rivelate efficaci contro le forme aggressive di cancro alla prostata e alla vescica.

L'oncologia si è a lungo sforzata di comprendere perché le immunoterapie non siano efficaci contro questi tumori e come migliorarne l'efficacia. L'autore principale dello studio, Jelani Zarif, PhD, professore di oncologia alla Johns Hopkins, e i suoi colleghi sospettavano che la causa fossero le cellule immunitarie chiamate macrofagi. In alcune condizioni, i macrofagi favoriscono la crescita dei tumori e sopprimono l'attività dei linfociti T, indebolendo la risposta immunitaria al cancro.

"L'obiettivo del nostro lavoro è riprogrammare i macrofagi associati al tumore, che hanno la capacità di inibire l'immunità, in cellule immunitarie che stimolano una risposta antitumorale per migliorare le risposte terapeutiche alle immunoterapie e ad altri trattamenti standard contro il cancro", afferma Zarif.

I macrofagi immunosoppressori dipendono dall'amminoacido glutammina. Zarif e i suoi colleghi hanno precedentemente dimostrato che i precursori dei macrofagi, chiamati monociti, si sviluppano in macrofagi immunoattivanti quando vengono coltivati in laboratorio senza glutammina. Al contrario, quando i monociti vengono coltivati con glutammina, diventano macrofagi immunosoppressori.

Zarif e il suo team hanno ipotizzato che i farmaci che bloccano l'accesso delle cellule immunitarie alla glutammina avrebbero spostato l'equilibrio dei macrofagi verso il tipo immunostimolante e contribuito a ridurre i tumori. La ricerca ha dimostrato che un farmaco chiamato 6-diazo-5-oxo-L-norleucina (DON), che priva i tumori di glutammina, riduce i tumori che dipendono dalla glutammina per crescere. Tuttavia, lo sviluppo del farmaco come terapia antitumorale è stato interrotto decenni fa a causa della sua tossicità gastrointestinale e dei suoi effetti collaterali dannosi.

Zarif ha invece utilizzato un farmaco sperimentale che blocca la glutammina, sviluppato dai coautori dello studio Barbara Slusher, PhD, direttrice del Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, e Jonathan Powell, MD, ex direttore associato del Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Il farmaco, JHU083, è un tipo di molecola chiamata profarmaco, che le cellule dell'organismo trasformano in un farmaco attivo.

Nello specifico, JHU083 può convertirsi nella sua forma attiva, che blocca la glutammina, solo all'interno del tumore, prevenendo effetti collaterali dannosi in altre parti del corpo. Studi dimostrano che il farmaco riduce le dimensioni dei tumori, ne riduce la diffusione e aumenta la sopravvivenza negli animali affetti da tumori della pelle, del colon, del sangue e del cervello, nonché da alcune forme di cancro al seno difficili da trattare.

"Barbara Slusher e il suo team hanno modificato la chimica del farmaco in modo che circoli in modo inattivo in tutto il corpo e si attivi solo quando colpisce le cellule tumorali", spiega Zarif. "Poiché la forma attiva viene rilasciata solo nelle cellule tumorali, è possibile somministrare dosi inferiori, riducendo ulteriormente il rischio di effetti collaterali."

Zarif e i suoi colleghi hanno dimostrato che JHU083 bloccava l'uso della glutammina nei tumori della prostata e della vescica nei topi, riducendo la crescita tumorale e causando la morte delle cellule tumorali. Inoltre, riprogrammava i macrofagi immunosoppressori in macrofagi immunostimolanti. I macrofagi stessi iniziavano a distruggere le cellule tumorali. Inoltre, contribuivano al reclutamento di linfociti T e cellule natural killer nei tumori.

L'aggiunta di un'immunoterapia chiamata inibitore dei checkpoint immunitari, che aumenta l'attivazione delle cellule T nei tumori, non ha aumentato gli effetti di JHU083. Zarif ha spiegato che ciò è probabilmente dovuto al fatto che i tumori trattati con JHU083 presentavano già un'elevata attività immunitaria antitumorale.

"JHU083 potrebbe essere una promettente terapia antitumorale per i tumori con macrofagi immunosoppressori e un numero troppo basso di linfociti T", afferma. "Potrebbe anche essere un agente promettente per i tumori che non rispondono agli inibitori dei checkpoint immunitari."

Zarif prevede di collaborare con i colleghi della Johns Hopkins per avviare una sperimentazione clinica di JHU083 su pazienti affetti da forme difficili da trattare di cancro alla prostata o alla vescica, per verificare se riduca la massa tumorale e prevenga le metastasi. Intendono inoltre continuare a studiare se la combinazione di JHU083 con altri trattamenti ne migliori l'efficacia contro i tumori.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Cancer Immunology Research.