Il miglioramento dei mitocondri inverte l'accumulo di proteine nell'invecchiamento e nell'Alzheimer

È noto da tempo che una caratteristica distintiva del morbo di Alzheimer e della maggior parte delle altre malattie neurodegenerative è la formazione di aggregati proteici insolubili nel cervello. Anche con un invecchiamento normale senza malattie, le proteine insolubili si accumulano.

Fino ad oggi, gli approcci al trattamento della malattia di Alzheimer non hanno preso in considerazione il contributo dell'insolubilità delle proteine come fenomeno generale, ma si sono concentrati su una o due proteine insolubili. Recentemente, i ricercatori del Buck Institute hanno completato uno studio sistematico sui vermi che dipinge un quadro complesso delle relazioni tra proteine insolubili nelle malattie neurodegenerative e nell’invecchiamento. Inoltre, il lavoro ha mostrato un intervento che potrebbe invertire gli effetti tossici degli aggregati migliorando la salute mitocondriale.

"I nostri risultati suggeriscono che prendere di mira le proteine insolubili può fornire una strategia per prevenire e curare varie malattie legate all'età", ha affermato Edward Anderton, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Gordon Lithgow e uno dei primi autori dello studio pubblicato su Rivista GeroScience.

"Il nostro studio mostra come il mantenimento di mitocondri sani possa combattere l'aggregazione proteica associata sia all'invecchiamento che al morbo di Alzheimer", ha affermato Manish Chamoli, Ph.D., ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Gordon Lithgow e Julie Andersen, e uno dei ricercatori primi autori dello studio. "Migliorando la salute mitocondriale, possiamo potenzialmente rallentare o invertire questi effetti dannosi, offrendo nuovi trattamenti sia per l'invecchiamento che per le malattie legate all'età."

I risultati confermano l'ipotesi gerontologica

La forte connessione tra le proteine insolubili che contribuiscono al normale invecchiamento e alle malattie supporta anche un quadro più ampio di come si verificano l'invecchiamento e le malattie correlate.

"Riteniamo che questo lavoro supporti l'ipotesi gerontologica secondo cui esiste un percorso comune sia verso il morbo di Alzheimer che verso l'invecchiamento stesso. L'invecchiamento provoca malattie, ma i fattori che portano alla malattia si verificano molto presto nella vita," - ha affermato Gordon Lithgow, Ph.D., professore di Baca, vicepresidente per gli affari accademici e autore senior dello studio.

Il fatto che il team abbia scoperto un nucleo proteoma insolubile arricchito in numerose proteine che non erano state precedentemente considerate crea nuovi obiettivi per la ricerca, ha affermato Lithgow. "In un certo senso solleva la questione se dovremmo considerare come si presenta il morbo di Alzheimer nei giovanissimi", ha affermato.

Oltre l'amiloide e la tau

La maggior parte delle ricerche sulla malattia di Alzheimer finora si è concentrata sull'accumulo di due proteine: beta amiloide e tau. Tuttavia, in realtà ci sono migliaia di altre proteine in questi aggregati insolubili, ha detto Anderton, e il loro ruolo nella malattia di Alzheimer è sconosciuto. Inoltre, il loro laboratorio e altri hanno osservato che durante il normale processo di invecchiamento senza malattie, si verifica anche un accumulo di proteine insolubili. Queste proteine insolubili provenienti da animali anziani, se miscelate con beta-amiloide in vitro, accelerano l'aggregazione dell'amiloide.

Il team si è chiesto quale fosse il legame tra l'accumulo di aggregati di Alzheimer e l'invecchiamento senza la malattia. Concentrandosi sull'amiloide-beta, hanno utilizzato un ceppo del microscopico verme Caenorhabditis elegans, da tempo utilizzato nella ricerca sull'invecchiamento, che è stato geneticamente modificato per produrre proteina amiloide umana.

Anderton ha affermato che il team sospettava che l'amiloide-beta potesse causare un certo grado di insolubilità in altre proteine. "Abbiamo scoperto che l'amiloide-beta provoca una massiccia insolubilità, anche negli animali molto giovani", ha detto Anderton. Hanno scoperto che esiste un sottoinsieme di proteine che sembrano essere altamente vulnerabili all'insolubilità, a causa dell'aggiunta di beta amiloide o durante il normale processo di invecchiamento. Hanno chiamato questo sottoinsieme vulnerabile il "proteoma insolubile centrale".

Il team ha inoltre dimostrato che il nucleo del proteoma insolubile è pieno di proteine che sono già state collegate a varie malattie neurodegenerative oltre all'Alzheimer, tra cui il Parkinson, l'Huntington e le malattie da prioni.

"Il nostro studio suggerisce che l'amiloide può fungere da motore di questa normale aggregazione legata all'età", ha affermato Anderton. "Ora abbiamo prove chiare, penso per la prima volta, che sia l'amiloide che l'invecchiamento influenzano le stesse proteine in modi simili. È del tutto possibile un circolo vizioso in cui l'invecchiamento provoca insolubilità, e anche l'amiloide-beta causa insolubilità, e non fanno altro che rinforzarsi a vicenda. Altro."

La proteina amiloide è altamente tossica per i vermi e il team voleva trovare un modo per invertire questa tossicità. "Poiché centinaia di proteine mitocondriali diventano insolubili sia durante l'invecchiamento che dopo l'espressione dell'amiloide-beta, abbiamo pensato che se fossimo riusciti a migliorare la qualità delle proteine mitocondriali con un composto, allora forse avremmo potuto invertire alcuni degli effetti negativi dell'amiloide-beta", ha detto Anderton.. Questo è esattamente ciò che hanno scoperto utilizzando l'urolitina A, un metabolita naturale prodotto nell'intestino quando mangiamo lamponi, noci e melograni noto per migliorare la funzione mitocondriale: ha ritardato significativamente gli effetti tossici dell'amiloide-beta.

"Ciò che risultava chiaro dai nostri dati era l'importanza dei mitocondri", ha affermato Anderton. Una conclusione, dicono gli autori, è che la salute mitocondriale è fondamentale per la salute generale. "I mitocondri hanno un forte legame con l'invecchiamento. Hanno un forte legame con l'amiloide-beta", ha detto. "Penso che il nostro studio sia uno dei pochi a dimostrare che l'insolubilità e l'aggregazione di queste proteine potrebbero essere un collegamento tra i due processi."

"Poiché i mitocondri sono così importanti per tutto questo, un modo per interrompere il ciclo di declino è sostituire i mitocondri danneggiati con nuovi mitocondri", ha affermato Lithgow. "Come fare? Devi fare esercizio e seguire una dieta sana."