Il potenziamento mitocondriale inverte l'accumulo di proteine nell'invecchiamento e nell'Alzheimer

È noto da tempo che un segno distintivo del morbo di Alzheimer e della maggior parte delle altre malattie neurodegenerative è la formazione di aggregati proteici insolubili nel cervello. Anche durante il normale invecchiamento, in assenza di patologie, le proteine insolubili si accumulano.

Finora, gli approcci terapeutici per il morbo di Alzheimer non hanno affrontato il contributo dell'insolubilità proteica come fenomeno generale, ma si sono concentrati su una o due proteine insolubili. Recentemente, i ricercatori del Buck Institute hanno completato uno studio sistematico sui vermi che traccia un quadro complesso delle relazioni tra proteine insolubili nelle malattie neurodegenerative e nell'invecchiamento. Inoltre, lo studio ha mostrato un intervento in grado di invertire gli effetti tossici degli aggregati migliorando la salute mitocondriale.

"I nostri risultati suggeriscono che colpire le proteine insolubili potrebbe fornire una strategia per prevenire e curare una varietà di malattie legate all'età", ha affermato Edward Anderton, PhD, ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Gordon Lithgow e uno dei primi autori dello studio pubblicato sulla rivista GeroScience.

"Il nostro studio dimostra come il mantenimento di mitocondri sani possa contrastare l'aggregazione proteica associata sia all'invecchiamento che al morbo di Alzheimer", ha affermato Manish Chamoli, PhD, borsista post-dottorato nel laboratorio di Gordon Lithgow e Julie Andersen, nonché uno dei primi autori dello studio. "Migliorando la salute mitocondriale, possiamo potenzialmente rallentare o invertire questi effetti dannosi, offrendo nuove modalità per trattare sia l'invecchiamento che le malattie ad esso correlate".

I risultati supportano l'ipotesi gerontologica

Lo stretto legame tra proteine insolubili che contribuiscono al normale invecchiamento e malattie supporta anche un quadro più ampio su come si verificano l'invecchiamento e le malattie correlate.

"Sosteniamo che questo lavoro supporti davvero l'ipotesi gerontologica secondo cui esiste un percorso comune sia per l'Alzheimer che per l'invecchiamento stesso. L'invecchiamento causa la malattia, ma i fattori che la portano si manifestano molto presto", ha affermato Gordon Lithgow, PhD, Professore Buck, vicepresidente per gli affari accademici e autore principale dello studio.

Il fatto che il team abbia scoperto un proteoma insolubile centrale, ricco di numerose proteine che non erano state considerate in precedenza, apre nuovi orizzonti per la ricerca, ha affermato Lithgow. "In un certo senso, solleva la questione se dovremmo studiare l'aspetto dell'Alzheimer nei giovanissimi", ha concluso.

Oltre l'amiloide e la tau

Finora, la maggior parte della ricerca sull'Alzheimer si è concentrata sull'accumulo di due proteine: la beta-amiloide e la tau. Ma questi aggregati insolubili contengono in realtà migliaia di altre proteine, ha affermato Anderton, e il loro ruolo nell'Alzheimer era sconosciuto. Inoltre, il suo laboratorio e altri hanno osservato che le proteine insolubili si accumulano anche durante il normale processo di invecchiamento in assenza di malattia. Queste proteine insolubili provenienti da animali più anziani, se mescolate con la beta-amiloide in provetta, accelerano l'aggregazione dell'amiloide.

Il team si è chiesto quale fosse la connessione tra l'accumulo di aggregati di Alzheimer e l'invecchiamento in assenza di malattia. Concentrandosi sulla proteina beta-amiloide, hanno utilizzato un ceppo del verme microscopico Caenorhabditis elegans, da tempo utilizzato nella ricerca sull'invecchiamento, geneticamente modificato per produrre la proteina amiloide umana.

Anderton ha affermato che il team sospettava che la beta-amiloide potesse causare un certo grado di insolubilità in altre proteine. "Abbiamo scoperto che la beta-amiloide causa un'insolubilità massiccia, anche in animali molto giovani", ha affermato Anderton. Hanno scoperto che esiste un sottoinsieme di proteine che sembra essere molto vulnerabile all'insolubilità, sia a causa dell'aggiunta di beta-amiloide sia durante il normale processo di invecchiamento. Hanno chiamato questo sottoinsieme vulnerabile "proteoma insolubile centrale".

Il team ha anche dimostrato che il nucleo del proteoma insolubile è ricco di proteine che sono già state collegate a diverse malattie neurodegenerative oltre all'Alzheimer, tra cui il Parkinson, la malattia di Huntington e le malattie da prioni.

"Il nostro studio dimostra che l'amiloide potrebbe agire da motore di questa normale aggregazione legata all'età", ha affermato Anderton. "Ora abbiamo prove chiare, credo per la prima volta, che sia l'amiloide che l'invecchiamento influenzano le stesse proteine in modo simile. È molto probabile che si tratti di un circolo vizioso in cui l'invecchiamento causa insolubilità, e anche la beta-amiloide causa insolubilità, e i due fattori non fanno altro che rafforzarsi a vicenda."

La proteina amiloide è altamente tossica per i vermi e il team voleva trovare un modo per invertire tale tossicità. "Poiché centinaia di proteine mitocondriali diventano insolubili sia durante l'invecchiamento che dopo l'espressione della beta-amiloide, abbiamo pensato che se fossimo riusciti a migliorare la qualità delle proteine mitocondriali con un composto, forse avremmo potuto invertire alcuni degli effetti negativi della beta-amiloide", ha detto Anderton. Questo è esattamente ciò che hanno scoperto utilizzando l'urolitina A, un metabolita naturale prodotto nell'intestino quando mangiamo lamponi, noci e melograni che è noto per migliorare la funzione mitocondriale: ha ritardato significativamente gli effetti tossici della beta-amiloide.

"Ciò che è emerso chiaramente dai nostri dati è l'importanza dei mitocondri", ha affermato Anderton. Un punto fondamentale, hanno affermato gli autori, è che la salute dei mitocondri è fondamentale per la salute generale. "I mitocondri hanno una forte correlazione con l'invecchiamento. Hanno una forte correlazione con la proteina beta-amiloide", ha affermato. "Credo che il nostro sia uno dei pochi studi che dimostra che l'insolubilità e l'aggregazione di queste proteine potrebbero essere un collegamento tra i due processi".

"Dato che i mitocondri sono così importanti per tutto questo, un modo per interrompere il ciclo del declino è sostituire i mitocondri danneggiati con nuovi mitocondri", ha detto Lithgow. "E come si fa? Facendo esercizio fisico e seguendo una dieta sana."