Il naso racconta prima della memoria: la perdita dell'olfatto nell'Alzheimer inizia con la rottura delle fibre di noradrenalina

L'olfatto è uno degli indicatori più sensibili dell'insorgenza del morbo di Alzheimer. Un nuovo articolo pubblicato su Nature Communications mostra che la chiave della perdita precoce dell'olfatto non risiede nella corteccia o nelle placche amiloidi, ma proprio nell'"ingresso" del sistema olfattivo: i topi con patologia amiloide perdono alcuni assoni noradrenalina dal locus coeruleus (LC) nel bulbo olfattivo molto prima della comparsa delle placche, e questo è ciò che interrompe la percezione degli odori. Il meccanismo è spiacevolmente semplice: la microglia riconosce un "segno di smaltimento" su questi assoni e li fagocita. L'indebolimento genetico di questo "fagocitamento" preserva gli assoni e il senso dell'olfatto. Nelle persone in fase prodromica, gli autori riscontrano un quadro simile secondo il biomarcatore PET della microglia e l'istologia post-mortem.

Sfondo

La perdita precoce dell'olfatto è uno dei segnali più ricorrenti di neurodegenerazione. È ben nota nel morbo di Parkinson, ma nel morbo di Alzheimer (MA), l'iposmia spesso compare prima di evidenti vuoti di memoria. Finora, il focus principale delle spiegazioni è stato "cortico-amiloide": si credeva che il deterioramento dell'olfatto fosse un effetto collaterale dell'accumulo di Aβ/tau e disfunzioni corticali. Tuttavia, il sistema olfattivo non ha origine nella corteccia, ma nel bulbo olfattivo (OB), e il suo funzionamento è regolato da sistemi modulatori ascendenti, principalmente dalla proiezione noradrenergica del locus coeruleus (LC).

La LC è il primo "nodo" cerebrale coinvolto nell'AD: secondo i dati post-mortem e le tecniche di neuroimaging, la sua vulnerabilità è registrata già nelle fasi prodromiche. La noradrenalina proveniente dalla LC aumenta il rapporto segnale/rumore e la plasticità di "apprendimento" nell'OB; ciò significa che la perdita dell'input della LC può compromettere direttamente la codifica degli odori ancor prima dei cambiamenti corticali. Parallelamente, la microglia, le cellule immunitarie del cervello, interviene. Normalmente, "rifila" le sinapsi e rimuove gli elementi della rete danneggiati, riconoscendo i "segni di smaltimento" sulle membrane (ad esempio, la fosfatidilserina esterna). In caso di stress cronico e carenze proteiche, tale "sanificazione" può trasformarsi in una fagocitosi eccessiva, privando la rete di conduttori funzionanti.

Nel complesso, questi dati costituiscono un'ipotesi alternativa per l'iposmia precoce nell'AD: non placche in sé, ma una vulnerabilità selettiva del pathway LC→OB associata a una "pulizia" assonale microgliale. Questa idea è biologicamente valida, ma fino a poco tempo fa mancavano prove dirette su punti chiave:

1. il decadimento inizia con gli assoni LC (e non con la morte dei neuroni LC stessi),
2. questo accade molto presto e localmente nell'ostetrico,
3. la fagocitosi microgliale gioca un ruolo di primo piano, e
4. se i correlati umani sono visibili - da test olfattivi, marcatori della microglia PET e istologia.

Pertanto, gli obiettivi dello studio attuale sono districare la perdita di cablaggio strutturale dall'"attivazione debole" della LC, districare i contributi dell'amiloide e della clearance immunitaria, dimostrare la causalità utilizzando l'inibizione genetica della fagocitosi e correlare i risultati nei topi con l'AD precoce nell'uomo. Se il "collegamento debole" si trova effettivamente lungo la via LC→OB, ciò apre tre direzioni pratiche: biomarcatori della rete prodromica (semplici test olfattivi + neuroimaging bulbare mirato), nuovi punti di intervento (modulazione del riconoscimento del segnale "eat-me" della microglia) e un cambio di paradigma nella diagnosi precoce dall'"amiloide ubiquitaria" alla vulnerabilità di specifiche reti neurali.

Cosa hanno trovato esattamente?

• Il primo impatto è a carico del bulbo olfattivo. Nel modello App NL-GF, i primi segni di perdita assonale del LC compaiono tra 1 e 2 mesi e raggiungono una perdita di densità delle fibre di circa il 33% entro 6 mesi; nell'ippocampo e nella corteccia, il decadimento inizia più tardi (dopo 6-12 mesi). In questa fase, il numero di neuroni del LC non cambia: sono gli assoni a soffrire.
• Non "tutte le modalità in generale", ma selettivamente LC→OB. Le proiezioni colinergiche e serotoninergiche nel bulbo olfattivo non si assottigliano nelle fasi iniziali, il che indica la specificità della lesione del sistema noradrenalina.
• Il comportamento conferma il meccanismo. I topi hanno meno successo nel trovare cibo nascosto e sono meno propensi a esplorare un profumo (vaniglia) entro i 3 mesi: la prima manifestazione comportamentale descritta in questo modello.
• Non una NA basale, ma una "risposta di fase". Utilizzando il sensore fluorescente GRAB_{NE}, è stato dimostrato che l'odore dei topi malati provoca un rilascio evocato di noradrenalina nel bulbo per diversi odori.
• La microglia "mangia" gli assoni delle LC. Il fattore scatenante principale è l'esposizione esterna alla fosfatidilserina sulle membrane assonali; la microglia riconosce questo "tag" e fagocita le fibre. La riduzione genetica della fagocitosi preserva gli assoni delle LC e preserva parzialmente l'olfatto.

Un dettaglio importante: la perdita precoce di fibre LC nel bulbo olfattivo non è associata alla quantità di Aβ extracellulare presente contemporaneamente. Questo sposta l'attenzione dalle "placche" alla vulnerabilità della rete specifica e alla depurazione immunitaria. E un tentativo di "aumentare il volume" degli assoni LC rimanenti per via chemiogenetica non ha ripristinato il comportamento, quindi non si tratta solo di una debole attivazione, ma di una perdita strutturale del cablaggio.

Ciò che è stato mostrato nelle persone

• Firma PET della microglia nella regione olfattiva. I pazienti con malattia di Alzheimer prodromica (SCD/MCI) presentano un segnale TSPO-PET aumentato nel bulbo olfattivo, simile a quello dei topi con malattia in fase precoce. Questo, a giudicare dal confronto tra topi e esseri umani, riflette una maggiore densità di microglia, e non solo la sua "attivazione".
• L'istologia conferma la perdita di fibre LC. Nei campioni post-mortem del bulbo olfattivo, i casi precoci di Alzheimer (Braak I-II) presentano una densità di NET+ (marcatore assonale LC) inferiore rispetto ai coetanei sani. Nelle fasi successive, la densità non diminuisce ulteriormente: la "finestra di vulnerabilità" iniziale si è già chiusa.
• I test olfattivi "maturano" insieme al processo. Nella fase prodromica, è visibile una tendenza all'iposmia, con una diagnosi evidente: un deterioramento affidabile nell'identificazione degli odori.

Perché è importante?

• Finestra diagnostica precoce: combinando semplici test olfattivi con neuroimaging mirati (ad esempio TSPO-PET del bulbo olfattivo) è possibile rilevare cambiamenti specifici della rete prima che si verifichino disturbi cognitivi.
• Un nuovo punto di applicazione per la terapia. Se l'iposmia nell'Alzheimer è innescata dalla fagocitosi microgliale degli assoni delle cellule LC, allora i bersagli sono le vie di segnalazione per il riconoscimento della fosfatidilserina e il "fagocito" degli assoni. Arrestare questo processo nelle fasi iniziali significa potenzialmente preservare la funzionalità della rete.
• Cambiamento di paradigma. Non tutti i sintomi precoci sono determinati dall'amiloide: la vulnerabilità di specifiche reti neurali (LC→OB) e dei processi "sanitari" del sistema immunitario potrebbero essere più evidenti nel tempo.

Un po' di fisiologia per collegare i puntini

• Il locus coeruleus è la principale fonte di noradrenalina per il proencefalo; regola la veglia, l'attenzione, la memoria e il filtraggio sensoriale, incluso l'olfatto. La sua integrità è un indicatore precoce del declino cognitivo.
• Il bulbo olfattivo è il primo "comparatore" degli odori; la noradrenalina del LC ne perfeziona il funzionamento, incluso l'apprendimento degli odori. Perdita di input → peggior rapporto segnale/rumore → iposmia.
• La microglia è il "giardiniere immunitario" del cervello: normalmente rifinisce le sinapsi e rimuove i detriti. Ma se la fosfatidilserina (solitamente nascosta all'interno della membrana) compare su un assone, è come un'etichetta "da smaltire" e il ramo della rete viene perso.

Cosa significa questo in pratica - oggi

• Si consiglia di valutare lo screening olfattivo nelle persone a rischio (anamnesi familiare, lamentele di "mancanza di odori") e nei casi di lieve deterioramento cognitivo: è economico e informativo.
• I protocolli di ricerca dovrebbero includere test olfattivi e TSPO-PET del bulbo olfattivo come marcatori precoci della vulnerabilità della rete.
• La farmacologia in fase iniziale deve considerare non solo l'amiloide/tau, ma anche l'asse LC↔microglia↔bulbo olfattivo, dai recettori di riconoscimento della fosfatidilserina ai regolatori della fagocitosi.

Restrizioni

• Topo ≠ uomo. I meccanismi sottostanti sono mostrati nel modello; per gli esseri umani ci sono prove a supporto (TSPO-PET, sezioni post-mortem), ma la catena causale deve essere dimostrata in studi clinici.
• Piccole coorti umane. La TSPO-PET è stata eseguita su un piccolo gruppo; la relazione tra il livello del segnale bulbare e la dinamica olfattiva deve ancora essere chiarita.
• La difficoltà di colpire la microglia. È impossibile "spegnere" completamente la fagocitosi: il cervello ne ha bisogno. Il problema sta nella messa a punto e nella corretta fase della malattia.

Conclusione

Nell'Alzheimer, la "mancanza di odori" potrebbe essere una conseguenza diretta della perdita precoce delle fibre di noradrenalina LC nel bulbo olfattivo, causata dalla microglia; questo apre la strada ai biomarcatori di rete e a un intervento precoce prima che si verifichi una significativa perdita di memoria.

Fonte: Meyer C. et al. La perdita precoce di assoni noradrenergici del Locus Coeruleus determina la disfunzione olfattiva nella malattia di Alzheimer. Nature Communications, 8 agosto 2025. Accesso libero. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8