Il primo studio clinico dimostra la sicurezza e l'efficacia della terapia CAR T per il cancro alla prostata

Trattare il cancro alla prostata con l'immunoterapia è attualmente difficile. Tuttavia, i risultati del primo studio clinico di Fase 1 al mondo che utilizza la terapia con cellule T basate sul recettore antigenico chimerico (CAR), sviluppata dai ricercatori di City of Hope®, una delle più grandi organizzazioni di ricerca e trattamento del cancro negli Stati Uniti, dimostrano che i pazienti con cancro alla prostata possono essere trattati in sicurezza con l'immunoterapia cellulare, che presenta un'attività terapeutica promettente, secondo uno studio di Fase 1 pubblicato oggi su Nature Medicine.

Lo studio ha trattato 14 pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), con antigene delle cellule staminali prostatiche (PSCA) che si è diffuso oltre la prostata e non risponde più al trattamento ormonale, con la terapia con cellule CAR-T. Negli Stati Uniti, più di 34.000 uomini affetti da questo tipo di carcinoma prostatico muoiono ogni anno.

Saul Preisman, PhD, professore associato presso il Dipartimento di Ematologia e Trapianto di Cellule Emopoietiche del City of Hope, e i suoi colleghi hanno sviluppato cellule CAR-T che prendono di mira una proteina chiamata antigene delle cellule staminali prostatiche (PSCA), la cui espressione è stata riscontrata in elevata quantità nei pazienti affetti da cancro alla prostata. Il trattamento prevedeva il prelievo dal sangue delle cellule immunitarie del paziente, chiamate cellule T, e la loro riprogrammazione in laboratorio con cellule CAR-T per riconoscere e attaccare la proteina PSCA sulla superficie delle cellule tumorali. Le cellule CAR-T venivano poi reinfuse nel paziente per distruggere le cellule tumorali.

Il cancro alla prostata è stato definito un deserto immunitario: la nebulosa tumorale è difficile da trattare con le immunoterapie perché non ci sono molte cellule T che riescono a penetrare nel tumore. Ci vuole qualcosa di veramente potente per superare questo problema. Il nostro studio dimostra che la terapia con cellule CAR-T di City of Hope per il cancro alla prostata potrebbe essere un passo avanti verso il raggiungimento di questo obiettivo.

La dottoressa Tanya Dorff, dottore di ricerca, è direttrice di divisione del programma di malattie genitourinarie della City of Hope e professoressa presso il dipartimento di oncologia medica e ricerca terapeutica.

"La scoperta chiave del nostro studio è che le cellule CAR-T mirate al PSCA sono sicure ed efficaci contro il carcinoma prostatico resistente alla castrazione (mCRPC)", ha aggiunto Priceman. "Questo apre la possibilità di un ulteriore sviluppo di questo tipo di immunoterapia cellulare per questi pazienti che attualmente non hanno altre opzioni terapeutiche efficaci".

Gli obiettivi della sperimentazione erano di indagare la sicurezza della terapia e la tossicità dose-limitante, nonché di ottenere dati preliminari sull'efficacia del trattamento nei pazienti.

Risultati dello studio: i pazienti hanno ricevuto una singola infusione di 100 milioni di cellule CAR T senza precedente chemioterapia linfodepletiva, che viene utilizzata di routine per trattare le malattie del sangue per aumentare l'efficacia dei trattamenti con cellule CAR T. Poiché questo è stato il primo studio clinico in assoluto sulle cellule CAR T, era importante valutare la sicurezza delle sole cellule CAR T nei pazienti. A parità di dose di cellule CAR T e linfodeplezione, si è verificata una complicanza di tossicità dose-limitante, la cistite, o irritazione vescicale. Dorff ha spiegato che il PSCA è presente anche nella vescica, quindi è probabile che le cellule CAR T abbiano attaccato le cellule vescicali, causando infiammazione. I ricercatori hanno quindi aggiunto allo studio un nuovo gruppo con ridotta linfodeplezione, che ha mitigato questa tossicità. Quattro dei 14 pazienti hanno mostrato una diminuzione dei livelli di PSA, un marcatore seriale di progressione della malattia nei pazienti affetti da cancro alla prostata, incluso un paziente con una diminuzione significativa. Le immagini hanno mostrato le risposte al trattamento in un sottogruppo di pazienti trattati. Cinque dei 14 pazienti presentavano una sindrome da rilascio di citochine da lieve a moderata, che può essere causata da un rilascio rapido e abbondante di citochine nel sangue dalle cellule immunitarie ed è un effetto collaterale comune dopo il trattamento con cellule CAR-T. La sindrome da rilascio di citochine (CRS) è un effetto collaterale trattabile. Le cellule CAR-T non hanno persistito a livelli elevati oltre il periodo di osservazione di 28 giorni, limitando l'efficacia del trattamento. Questo rappresenta un problema comune nel campo delle cellule CAR-T per il trattamento dei tumori solidi, che i ricercatori intendono affrontare in uno studio di follow-up presso il City of Hope utilizzando una terapia ora disponibile per l'arruolamento. Un paziente, che era già stato sottoposto a diverse terapie precedenti, ha risposto favorevolmente alla terapia con cellule CAR-T. I suoi livelli di PSA sono diminuiti del 95% e anche il tumore nelle ossa e nei tessuti molli si è ridotto. Ha avuto queste risposte positive per circa otto mesi.

"I risultati ottenuti dal paziente sono stati molto incoraggianti e siamo profondamente grati a lui per aver partecipato al nostro studio, così come agli altri pazienti e alle loro famiglie", ha affermato Dorff. "Vogliamo continuare con questa terapia e aumentare il numero di cellule CAR-T, continuando inoltre a monitorare attentamente eventuali problemi di salute, poiché crediamo che questo possa migliorare l'efficacia del trattamento".

Uno studio clinico di fase 1b che utilizza la terapia con cellule CAR T PSCA in combinazione con la radioterapia per potenziare l'attività antitumorale mira ad arruolare fino a 24 pazienti.

City of Hope, leader riconosciuto nella terapia con cellule CAR-T, ha trattato quasi 1.500 pazienti dall'avvio del suo programma di terapia con cellule CAR-T alla fine degli anni '90. L'istituto continua a disporre di uno dei programmi di sperimentazione clinica con cellule CAR-T più estesi al mondo, con quasi 70 studi clinici in corso, inclusi 13 diversi tipi di tumori solidi. Gli studi utilizzano terapie sviluppate da City of Hope e prodotti industriali. Un recente studio pubblicato su Nature Medicine ha presentato la terapia con cellule CAR-T di City of Hope per i tumori cerebrali.